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| ステロール調節エレメント結合転写因子1 | |||||||
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 ポリデオキシリボヌクレオチドによるステロール調節要素結合タンパク質1AのX線結晶構造解析。 [1] | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | SREBF1 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 6720 | ||||||
| HGNC | 11289 | ||||||
| オミム | 184756 | ||||||
| ＰＤＢ | 午前1時9分 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_004176 | ||||||
| ユニプロット | P36956 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第17章 11.2節 | ||||||
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| ステロール調節エレメント結合転写因子2 | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | SREBF2 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 6721 | ||||||
| HGNC | 11290 | ||||||
| オミム | 600481 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_004599 | ||||||
| ユニプロット | Q12772 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第22章 13節 | ||||||
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ステロール調節要素結合タンパク質（SREBP）は、ステロール調節要素DNA配列TCACNCCACに結合する転写因子である。 [2] 哺乳類のSREBPは、遺伝子SREBF1およびSREBF2によってコードされている。SREBPは、転写因子のベーシックヘリックスループヘリックスロイシンジッパークラスに属する。[3]不活性化されたSREBPは、核膜および小胞体膜に付着している。ステロールレベルの低い細胞では、SREBPは水溶性のN末端ドメインに切断され、核に移行する。次に、これらの活性化されたSREBPは、特定のステロール調節要素DNA配列に結合し、ステロール生合成に関与する酵素の合成を上方制御する。[4] [5]ステロールは、SREBPの切断を阻害するため、負のフィードバックループを通じて追加のステロールの合成が減少する。
アイソフォーム
哺乳類ゲノムには 2 つの別々の SREBP 遺伝子 ( SREBF1とSREBF2 ) があります。
- SREBP-1の発現により、SREBP-1aと-1cという2つの異なるアイソフォームが生成される。これらのアイソフォームは、SREBP-1遺伝子の異なる転写開始部位の使用により、最初のエクソンが異なっている。SREBP-1cはラットではADD-1としても同定されている。SREBP-1cは、新規脂肪生成に必要な遺伝子を制御する役割を担っている。[6]
- SREBP-2はコレステロール代謝の遺伝子を制御します。[6]
関数
SREBタンパク質は、コレステロールの生合成、および脂肪酸の取り込みと生合成に間接的に必要です。これらのタンパク質は、非対称ステロール調節要素（StRE）と連携して機能します。SREBPは、 Eボックス結合ヘリックスループヘリックス（HLH）タンパク質に似た構造を持っています。しかし、Eボックス結合HLHタンパク質とは対照的に、アルギニン残基がチロシンに置き換えられているため、StREを認識し、膜生合成を制御できます。[7]
作用機序
動物細胞は、さまざまな状況下で細胞内脂質（脂肪と油）の適切なレベルを維持しています（脂質恒常性）。[8] [9] [10]たとえば、細胞内のコレステロールレベルが必要なレベルを下回ると、細胞はコレステロールを作るのに必要な酵素をさらに作ります。この反応における主要なステップは、これらの酵素の合成を指示するmRNA転写産物をさらに作ることです。逆に、十分なコレステロールがある場合、細胞はそれらのmRNAを作るのをやめ、酵素のレベルは下がります。その結果、細胞は十分な量になるとコレステロールを作るのをやめます。
この調節フィードバック機構の注目すべき特徴は、SREBP 経路である調節性膜内タンパク質分解(RIP) で初めて観察されました。その後、RIP は細菌から人間までほぼすべての生物で使用され、発達から神経変性まで幅広いプロセスを調節していることがわかりました。
SREBP 経路の特徴は、膜結合転写因子 SREBP のタンパク質分解による放出です。タンパク質分解による切断により、SREBP は細胞質を通過して核へと移動します。核内に入ると、SREBP は脂質の生成に必要な酵素をコードする遺伝子の制御領域にある特定の DNA 配列 (ステロール調節要素または SRE) に結合できます。このDNAへの結合により、標的遺伝子の転写が増加します。
約 120 kDa の SREBP 前駆体タンパク質は、タンパク質の中央にある 2 つの膜貫通ヘリックスによって、小胞体(ER) と核膜の膜に固定されています。前駆体は膜内でヘアピン配向をしており、アミノ末端転写因子ドメインとCOOH 末端調節ドメインの両方が細胞質に面しています。2 つの膜貫通ヘリックスは、ER の内腔にある約 30アミノ酸のループによって分離されています。転写活性アミノ末端ドメインを解放するには、2 つの別々の部位特異的タンパク質分解切断が必要です。これらの切断は、サイト 1 プロテアーゼ ( S1P ) とサイト 2 プロテアーゼ ( S2P ) と呼ばれる 2 つの異なるプロテアーゼによって実行されます。
S1P と S2P に加えて、転写活性 SREBP の制御放出には、コレステロール感知タンパク質 SREBP 切断活性化タンパク質 ( SCAP ) が必要です。これは、それぞれのカルボキシ末端ドメイン間の相互作用により SREBP と複合体を形成します。次に、SCAP は別の ER 常在膜タンパク質 INSIG と可逆的に結合できます。INSIG と SCAP に結合するステロールが存在すると、INSIG と SCAP も互いに結合します。INSIG は常に ER 膜内にとどまるため、SCAP が INSIG に結合しているときは SREBP-SCAP 複合体は ER 内に残ります。ステロール レベルが低い場合、INSIG と SCAP は結合しなくなります。次に、SCAP は構造変化を起こしてタンパク質の一部 (「MELADL」) を露出させ、ER からゴルジ体へ移動する COPII 小胞に積み荷として含めるように信号を送ります。これらの小胞では、SCAP が SREBP を引き連れてゴルジ体へ輸送されます。SREBP 切断の調節には、真核細胞の注目すべき特徴である細胞内膜によって定義される細胞内区画化が利用され、必要な場合にのみ切断が行われるようにします。
ゴルジ体に入ると、SREBP-SCAP 複合体は活性 S1P に遭遇します。S1P は SREBP をサイト 1 で切断し、2 つに分割します。各半分は膜貫通ヘリックスを持っているため、それぞれが膜に結合したままになります。次に、新しく生成された SREBP のアミノ末端半分 (分子の「ビジネス エンド」) は、膜貫通ヘリックス内にあるサイト 2 で切断されます。これは、珍しいメタロプロテアーゼである S2P の働きです。これにより SREBP の細胞質部分が解放され、核に移動してターゲット遺伝子 ( LDL 受容体遺伝子など) の転写を活性化します。
規制
ステロールが不足するとSREBPが活性化され、コレステロールの合成が増加します。[11]
インスリン、コレステロール誘導体、T3、その他の内因性分子は、特にげっ歯類において、SREBP1cの発現を制御することが実証されている。連続欠失および変異アッセイにより、SREBP（SRE）およびLXR（LXRE）応答要素の両方が、インスリンおよびコレステロール誘導体によって媒介されるSREBP-1c転写制御に関与していることが明らかになった。ペルオキシソーム増殖活性化受容体α（PPARα）アゴニストは、ヒトプロモーターの-453にあるDR1要素を介してSREBP-1cプロモーターの活性を高める。PPARαアゴニストは、LXRまたはインスリンと協力して脂肪生成を誘導する。[12]
分岐鎖アミノ酸を豊富に含む培地は、mTORC1 / S6K1経路を介してSREBP-1c遺伝子の発現を刺激する。肥満db/dbマウスの肝臓ではS6K1のリン酸化が増加した。さらに、S6K1 shRNAをコードするアデノウイルスベクターを使用してdb/dbマウスの肝臓S6K1を枯渇させると、肝臓でのSREBP-1c遺伝子発現のダウンレギュレーションと肝臓トリグリセリド含有量および血清トリグリセリド濃度の減少が得られた。[13]
mTORC1の活性化は、 Aktシグナル伝達がない場合には肝臓SREBP-1cを刺激するのに十分ではないため、この誘導に必要な追加の下流経路の存在が明らかになり、この経路には、SREBP-1c阻害剤INSIG2をコードする肝臓特異的転写産物であるINSIG-2aのmTORC1非依存性Akt媒介抑制が関与することが提案されている。[14]
FGF21 はステロール調節エレメント結合タンパク質 1c (SREBP-1c) の転写を抑制することが示されています。FGF21 の過剰発現は、FFA 処理によって誘発された HepG2 細胞における SREBP-1c および脂肪酸合成酵素 (FAS) の上方制御を改善しました。さらに、FGF21 は SREBP-1c の処理および核移行に関与する主要遺伝子の転写レベルを抑制し、成熟 SREBP-1c のタンパク質量を減少させる可能性があります。意外なことに、HepG2 細胞における SREBP-1c の過剰発現は、FGF21 プロモーター活性を低下させることで、内因性 FGF21 転写も抑制する可能性があります。[15]
SREBP-1cは褐色脂肪組織におけるPGC1alphaの発現を組織特異的にアップレギュレーションすることも示されている。[16]
Nur77はLXRと下流のSREBP-1cの発現を阻害し、肝臓の脂質代謝を調節することが示唆されている。[17]
歴史
SREBPは、ダラスにあるテキサス大学サウスウェスタン医療センターのノーベル賞受賞者マイケル・ブラウンとジョセフ・ゴールドスタインの研究室で解明されました。このテーマに関する最初の論文は1993年10月に発表されました。[3] [18]
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるステロール+調節要素+結合+タンパク質
- Brown and Goldstein Lab は、Wayback Machineで 2009-05-26 にアーカイブされています。
- コレステロール合成 2017-07-04にWayback Machineでアーカイブ- 規制に関する詳細が記載されている
- タンパク質データベース (PDB)、ステロール調節要素結合 1A 構造。