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| 臨床データ | |
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| 発音 | / j u ˌ p æ d ə ˈ s ɪ t ɪ n ɪ b / ew- PAD -ə- SI -ti -nib |
| 商号 | リンヴォク |
| その他の名前 | ABT-494 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a619051 |
| ライセンスデータ | |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| タンパク質結合 | 52% |
| 代謝 | 肝臓（CYP3A主要、CYP2D6副次的）[13] |
| 代謝物 | M4、アシル グルクロニド |
| 消失半減期 | 9～14 [12] (6～15 [13] ) 時間 |
| 排泄 | 糞便（38％）と尿（24％）では主に変化なし[12] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 17 H 19 F 3 N 6 O |
| モル質量 | 380.375 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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ウパダシチニブは、リンヴォックというブランド名で販売されており、関節リウマチ、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、強直性脊椎炎、軸性脊椎関節炎の治療に使用される薬剤です。[ 10 ] [ 11 ]ウパダシチニブは、ヤヌスキナーゼ（JAK ）阻害剤であり、ヤヌスキナーゼと呼ばれる酵素の働きを阻害することで作用します。[10] [14] [11]これらの酵素は炎症につながるプロセスの構築に関与しており、その効果を阻害することで関節の炎症を抑制できます。[11]
一般的な副作用としては、上気道感染症（風邪、副鼻腔感染症）、吐き気、咳、発熱などがある。[10] [11]
ウパダシチニブは2019年に米国と欧州連合の両方で医療用として承認されました。[11] [14] [15] [16]
医療用途
ウパダシチニブは、関節リウマチ、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、強直性脊椎炎、軸性脊椎関節炎の治療に適応があります。 [10]
ウパダシチニブは、1種類以上の疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）で効果が不十分であった、または耐性のある成人の中等度から重度の活動性関節リウマチの治療薬です。 [11]ウパダシチニブは単独療法として、またはメトトレキサートとの併用療法として使用できます。[10] [11]
ウパダシチニブは、2022年1月にFDAにより、中等度から重度の治療抵抗性アトピー性皮膚炎の成人および12歳以上の小児の治療薬として承認されました。[10] [17]
ウパダシチニブは、抗TNF薬（例：インフリキシマブ）による治療に反応しない中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎の成人の治療薬として、2022年3月にFDAによって承認されました。 [18]
ウパダシチニブは、2023年2月に英国医薬品・医療製品規制庁（MHRA）により、中等度から重度の活動性クローン病の成人患者の治療薬として承認されました。[19] [20]
2023年4月、ウパダシチニブは成人の中等度から重度の活動性クローン病の治療薬としてEUで承認されました。[21] [22] [23]
2023年5月、FDAは、1種類以上のTNF阻害剤に対して不十分な反応または不耐性を示した中等度から重度の活動性クローン病の成人の治療薬としてウパダシチニブを承認した。[10] [24] [25]
禁忌
米国食品医薬品局（FDA）は、トファシチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブの警告欄に、重篤な心臓関連事象、癌、血栓、死亡のリスクに関する情報を含めることを義務付けている。[26] [27]
この薬は、活動性結核やその他の重篤な感染症、重度の肝機能障害（Child-Pughスコア C）のある人、妊娠中の人には禁忌である。 [12] [28]
インタラクション
ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシンなど、肝臓酵素CYP3A4 を強力に阻害する物質は、体内のウパダシチニブ濃度を上昇させます。ある研究では、ケトコナゾールはAUCを 75% 増加させました。逆に、CYP3A4 を強力に誘導する物質はウパダシチニブ濃度を低下させます。例えば、ある研究ではリファンピシンはAUC を 60% 減少させました。[12] [28]
ウパダシチニブはCYP3A4の弱い誘導剤であるようで、この酵素の他の基質の濃度を低下させる（ミダゾラムのAUCを26%低下させるなど）。CYP1A2 、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、またはCYP2D6の基質には影響を及ぼさない。[12] [28]
副作用
一般的な副作用としては、風邪や副鼻腔炎などの上気道感染症、吐き気、咳、発熱などがある。[10] [11]
薬理学
作用機序
ヤヌスキナーゼ（JAK）は細胞質チロシンキナーゼのファミリーであり、その機能はJAK-STAT経路を介してサイトカイン媒介シグナルを伝達することです。JAKには4つのサブタイプがあり、それぞれが重複する受容体の役割を持っています。この酵素ファミリーの阻害剤（ジャキニブ）は、関節リウマチやクローン病などの特定の炎症性疾患や自己免疫疾患の治療に有効であることが示されています。しかし、これらの薬剤の第一世代であるトファシチニブとルキソリチニブはサブタイプ選択性がなく、それぞれJAK1/JAK3とJAK1/JAK2に影響を及ぼしました。このため、この他の点では有望なクラスの薬剤で用量制限的な副作用が発生しました。[29] [30]ウパダシチニブは、 JAK2（74倍）、JAK3（58倍）、チロシンキナーゼ2サブタイプよりもこの酵素のJAK1サブタイプに選択的な第二世代ヤヌスキナーゼ阻害剤である。[31]
薬物動態
ウパダシチニブは経口摂取後、2～4時間で血漿中の最高濃度に達する。脂肪分の多い食事は、その吸収に臨床的に関連する影響を及ぼさない。定常状態は4日後に達成され、蓄積は最小限である。有意な初回通過効果はない。血流中にあるとき、物質の52%は血漿タンパク質に結合している。それは主にCYP3A4によって代謝され、おそらくCYP2D6によってもわずかに代謝される。最も重要な経路は、カルボン酸への酸化とそれに続くグルクロン酸抱合で構成され、M4と呼ばれる代謝物を生成する。しかし、薬物の79%はウパダシチニブ自体の形で循環し、M4として循環するのはわずか13%である。他の代謝物はわずかな割合でしか存在しない。薬理学的に活性な代謝物は存在しない。[12] [28]
薬物は主に元の物質として排泄され、そのうち38％が糞便中に、24％が尿中に排出されます。平均半減期は9～14時間です。[12] [28]
歴史
ウパダシチニブは2019年8月に米国で医療用として承認された。[15] [14]
米国食品医薬品局（FDA）は、活動性関節リウマチ（RA）患者3,141人を対象とした5つの臨床試験（試験1/NCT02706873、試験2/NCT02706951、試験3/NCT02675426、試験4/NCT02629159、試験5/NCT02706847）の証拠に基づいてウパダシチニブを承認した。[14]試験はオーストラリア、ニュージーランド、イスラエル、南アフリカ、アジア、北米/中米/南米、ヨーロッパで実施された。[14]
5つの試験でウパダシチニブの利点と副作用が確立されました。[14]試験には、疾患修飾性抗リウマチ薬が十分に効かなかった、または忍容できなかった中等度から重度の活動性RAの参加者が登録されました。[14]参加者全員に、少なくとも6つの関節の痛みと6つの腫れがあり、高感度C反応性タンパク質（hsCRP）のレベルが上昇していました。[14] hsCRPは、病気から身を守るために体が生成する物質です。[14]試験は最長5年間続きました。[14]
試験1では、メトトレキサートによる治療を受けたことのない参加者が登録されました。[14]参加者は、ウパダシチニブまたはメトトレキサートの2つの用量のいずれかを24週間毎日投与されるように無作為に割り当てられました。[14]被験者も医療提供者も、この24週間の治療期間が終わるまで、どの薬剤が投与されているかを知りませんでした。[14]
試験2では、メトトレキサートが十分に効かなかった参加者が登録されました。[14]参加者は、ウパダシチニブの2用量のうち1用量を毎日経口投与するか、通常の用量のメトトレキサートを14週間継続するかに無作為に割り当てられました。 [14] 14週目に、メトトレキサートを割り当てられた参加者はウパダシチニブを毎日経口投与されました。[14]被験者も医療従事者も、どの薬剤が投与されているかを知りませんでした。[14]
試験3では、疾患修飾性抗リウマチ薬が十分に効かなかった参加者が登録されました。[14]参加者は、疾患修飾性抗リウマチ薬に加えて、ウパダシチニブまたはプラセボの2用量のうち1つを毎日経口投与されるように無作為に割り当てられました。[14] 12週目に、プラセボを投与された参加者は、ウパダシチニブを毎日投与するように再割り当てされました。[14]被験者も医療従事者も、どの薬剤が投与されているかを知りませんでした。[14]
試験4では、メトトレキサートが十分に効かなかった参加者が登録されました。[14]参加者は、メトトレキサートに加えて、14週間毎日経口でウパダシチニブまたはプラセボを投与されるように無作為に割り当てられました。[14]プラセボを投与された参加者で、徴候および/または症状の改善が十分に見られなかった場合は、14週後にウパダシチニブに切り替えることができました。 [14] 26週目に、プラセボを投与されたすべての参加者は、1日1回の経口投与でウパダシチニブに切り替えられました。[14]被験者も医療従事者も、どの薬が投与されているかを知りませんでした。[14]
試験5では、疾患修飾性抗リウマチ薬が十分に効かなかった、または忍容できなかった参加者が登録されました。[14]参加者は、疾患修飾性抗リウマチ薬に加えて、ウパダシチニブの2用量のうち1つまたはプラセボを毎日投与されるよう無作為に割り当てられました。 [14] 12週目に、プラセボを投与された参加者は、ウパダシチニブを毎日投与するように再割り当てされました。 [ 14 ]
ウパダシチニブの有効性は、ウパダシチニブを投与された患者のうち、12週目または14週目に米国リウマチ学会基準20（ACR20）反応を達成した患者の割合を、MTXまたはプラセボを投与された患者のうち、ACR20反応を達成した患者の割合と比較することによって測定されました。[14] ACR20は、RAの徴候および症状の20％改善です。[14]
ウパダシチニブは2019年12月に欧州連合で医療用として承認されました。[11]
2023年2月、ウパダシチニブは英国でクローン病の治療薬として承認されました。[19] [20]
2023年4月、ウパダシチニブは成人の中等度から重度の活動性クローン病の治療薬としてEUで承認されました。[21] [22]この承認は「従来の治療法や生物学的製剤に対して不十分な反応を示した、反応を失った、または不耐性であった」成人を対象としていました。[32] [33]
ウパダシチニブの有効性と安全性は、中等度から重度の活動性クローン病患者 857 名を対象とした 2 つのランダム化導入試験、CD-1 (NCT03345836) および CD-2 (NCT03345849) で評価されました。[24]参加者は 2:1 にランダム化され、1 日 1 回 45 mg のウパダシチニブまたはプラセボを 12 週間投与されました。[24] 12 週目には、クローン病活動指数 (CDAI) に基づく臨床的寛解を達成した参加者の割合が、プラセボと比較して、ウパダシチニブ 45 mg で治療した参加者の割合が高くなりました。CDAI は、クローン病の疾患活動を推定する臨床的および臨床検査変数を測定します。[24]同様に、大腸内視鏡検査で評価した腸の炎症の改善が、ウパダシチニブ 45 mg で治療した参加者の割合で示されました。[24]
維持療法としてのウパダシチニブを評価するために、CD-3（NCT03345823）は、12週間のウパダシチニブ45 mgを1日1回投与して反応を示した343人の参加者を評価した。[24]参加者は、52週間の維持療法として、1日1回15 mgまたは30 mgのウパダシチニブまたはプラセボを受けるように再ランダム化され、合計で少なくとも64週間の治療となった。[24] 52週目には、プラセボと比較して、15 mgまたは30 mgのウパダシチニブで治療された参加者のより多くの割合が、CDAIに基づく臨床的寛解を達成し、大腸内視鏡検査で評価された腸の炎症の改善を示した。[24]
臨床試験
ウパダシチニブの安全性と有効性は複数の臨床試験で評価された：[10]
- ClinicalTrials.gov の「メトトレキサートを服用したことのない関節リウマチ (RA) の成人患者を対象に、ウパダシチニブ (ABT-494) 単剤療法とメトトレキサート (MTX) 単剤療法を比較する試験 (SELECT-EARLY)」の臨床試験番号 NCT02706873
- ClinicalTrials.govの「関節リウマチ (RA) 患者で MTX に十分な反応がない患者を対象に、ウパダシチニブ (ABT-494) 単剤療法とメトトレキサート (MTX) 単剤療法を比較する試験 (SELECT-MONOTHERAPY)」の臨床試験番号 NCT02706951
- ClinicalTrials.gov の「従来型合成疾患修飾抗リウマチ薬 (csDMARD) を一定用量服用している関節リウマチの成人で、csDMARD 単独では十分な反応が得られない患者を対象に、ウパダシチニブ (ABT-494) とプラセボを比較する試験 (SELECT-NEXT)」の臨床試験番号NCT02675426
- ClinicalTrials.govの「メトトレキサートの安定投与を受けており、メトトレキサートに対する反応が不十分な関節リウマチの成人患者におけるウパダシチニブ (ABT-494) とプラセボおよびアダリムマブとの比較試験 (SELECT-COMPARE)」の臨床試験番号NCT02629159
- ClinicalTrials.govの「生物学的 DMARD に不十分な反応または不耐性を有する、一定用量の従来型合成疾患修飾抗リウマチ薬 (csDMARD) を服用している関節リウマチの成人患者を対象に、ウパダシチニブ (ABT-494) とプラセボを比較する試験 (SELECT-BEYOND)」の臨床試験番号 NCT02706847
- ClinicalTrials.govの「中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎 (UC) 患者における導入療法および維持療法としてのウパダシチニブ (ABT-494) の安全性と有効性を評価する研究」の臨床試験番号NCT02819635
- ClinicalTrials.gov の「少なくとも 1 種類の非生物学的疾患修飾抗リウマチ薬 (DMARD) に十分な反応がみられない乾癬性関節炎患者を対象に、ウパダシチニブ (ABT-494) とプラセボおよびアダリムマブを比較する試験 (SELECT - PsA 1)」の臨床試験番号 NCT03104400
- ClinicalTrials.govの「少なくとも 1 つの生物学的疾患修飾抗リウマチ薬 (bDMARD) に十分な反応がなかった活動性乾癬性関節炎患者を対象に、ウパダシチニブ (ABT-494) とプラセボを比較する試験 (SELECT - PsA 2)」の臨床試験番号NCT03104374
- ClinicalTrials.govの「中等度から重度のアトピー性皮膚炎（湿疹）の青年および成人患者におけるウパダシチニブの評価（Measure Up 1）」の臨床試験番号NCT03569293
- ClinicalTrials.govの「中等度から重度のアトピー性皮膚炎の青年および成人におけるウパダシチニブの評価研究 (Measure Up 2)」の臨床試験番号NCT03607422
- ClinicalTrials.govの「中等度から重度のアトピー性皮膚炎 (AD Up) の青年および成人の参加者を対象に、ウパダシチニブと局所コルチコステロイドの併用を評価する研究」の臨床試験番号NCT03568318
- ClinicalTrials.govの「中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎患者におけるウパダシチニブ (ABT-494) の有効性と安全性に関する研究 (U-Accomplish)」の臨床試験番号NCT03653026
- ClinicalTrials.govの「生物学的療法に十分な反応が得られなかった、または不耐性である中等度から重度の活動性クローン病患者におけるウパダシチニブ (ABT-494) の有効性と安全性の研究」の臨床試験番号NCT03345836
- ClinicalTrials.govの「従来の治療法や生物学的療法に十分な反応が得られなかった、または不耐性であった中等度から重度の活動性クローン病患者におけるウパダシチニブの有効性と安全性の研究 (U-EXCEL)」の臨床試験番号 NCT03345849
- ClinicalTrials.govの「M14-431 または M14-433 試験を完了したクローン病患者におけるウパダシチニブ (ABT-494) の有効性と安全性に関する維持および長期延長試験」の臨床試験番号NCT03345823
- ClinicalTrials.govの「活動性強直性脊椎炎の成人患者におけるウパダシチニブの安全性と有効性を評価する研究 (SELECT-AXIS 1)」の臨床試験番号NCT03178487
- ClinicalTrials.govの「成人の軸性脊椎関節炎患者におけるウパダシチニブの有効性と安全性を評価する試験 (SELECT-AXIS 2)」の臨床試験番号NCT04169373
フェーズI研究
フェーズI試験では、ウパダシチニブは6～16時間の終末半減期を伴う二重指数関数的分布を示すことが明らかになった。 [13] 1日3～36 mgの用量範囲では有意な蓄積は認められなかった。メトトレキサートを服用している関節リウマチの参加者において相互作用は認められなかった。最も一般的な有害事象は頭痛であったが、その発生率はプラセボを服用した場合と同様であった（ウパダシチニブで15.6%、プラセボで16.7%）。吸収と代謝に関する調査では、高脂肪食後の投与はウパダシチニブの経時的な総薬物曝露量（曲線下面積またはAUC）に影響を与えないことが判明した。[34]
フェーズII研究
関節リウマチ患者におけるウパダシチニブの有効性と安全性を研究するために 2 つの第 IIb 相試験が開始され、クローン病患者における 1 つの第 II 相試験が開始されました。
バランスI
最初の研究では、以前に抗腫瘍壊死因子（TNF）療法に不十分な反応を示し、現在は安定した用量のメトトレキサートを服用している関節リウマチ患者276名が登録されました。[35]参加者は、1日2回3、6、12、または18 mg、あるいはプラセボを投与されるよう無作為に割り付けられました。主要評価項目は、米国リウマチ学会改善基準（ACR20）に従った症状の20%改善でした。研究完了時に、ウパダシチニブを投与された患者はプラセボのみを投与された患者と比較して反応率が有意に高いことがわかりました（それぞれ36～42%と22～26%）。有害事象には頭痛、吐き気、感染症がありましたが、重篤な感染症はありませんでした。
バランスII
2番目の第IIb相試験では、メトトレキサートで十分な効果が得られなかった関節リウマチ患者300名が登録された。[36]参加者は、1日2回3、6、12、18 mgを投与されるか、プラセボを投与されるかに無作為に割り付けられた。主要評価項目は、米国リウマチ学会の改善基準（ACR20）に従った症状の20％改善であった。試験終了時に、ウパダシチニブを投与された患者はプラセボのみを投与された患者よりも反応率が有意に高かったことが判明した。（3、6、12、18、24 mgの用量でそれぞれ62％、68％、80％、64％、76％）、プラセボ（46％）よりも反応率が高かった。症状の改善は迅速で、2週目までに疾患スコアに有意な変化がみられた。有害事象は軽度で、感染症が最も重篤であった。 12 mg で市中肺炎が 1 例発生しました。
セレスト
[更新が必要] この16週間の研究では、中等度から重度の活動性クローン病患者220名が登録されました。参加者は、免疫療法またはTNF阻害剤に対して不十分な反応または不耐性を経験している必要もありました。 [37] [38]参加者は、1日2回3、6、12、24 mgのウパダシチニブ、または1日1回24 mgを16週間投与する治療、またはプラセボに無作為に割り付けられ、その後36週間の盲検継続療法が行われました。主要評価項目は、16週目に臨床的寛解（軟便頻度または毎日の腹痛スコア）および12週目または16週目に内視鏡的寛解を達成した参加者の割合でした。副次的評価項目には、16週目の有意な臨床反応（症状の30%以上の減少）および12週目または16週目の内視鏡的反応（症状の25%以上の減少）が含まれました。16週目に、ウパダシチニブによる内視鏡的寛解を達成したのは、24 mgを1日2回投与した参加者の22%であったのに対し、プラセボを投与した参加者では0%でした。臨床的寛解を達成したのは、6 mgを1日2回投与した参加者の27%であったのに対し、プラセボを投与した参加者では11%でした。有害事象は用量依存性ではないようでした。24 mgを1日2回投与群で非黒色腫皮膚がんが1例報告されました。
フェーズIII試験
アッヴィは、中等度から重度の関節リウマチ患者4,000人以上を評価する合計6つの第3相試験を計画している。[39]乾癬性関節炎患者を対象とした第3相試験が2件、潰瘍性大腸炎患者を対象とした第3相試験が1件計画されている。
選択-比較
SELECT-COMPARE試験では、中等度から重度の関節リウマチがあり、メトトレキサートで十分な効果が得られなかった1,629名の参加者が、安定したメトトレキサート投与下で、1日1回ウパダシチニブ15mg、プラセボ、またはアダリムマブ40mgを投与される群に無作為に割り付けられました（2:2:1）。主要評価項目は、12週目におけるプラセボと比較したACR20およびDAS28CRP<2.6でした。26週目にX線画像上の進行抑制を評価しました。この試験は、アダリムマブに対するウパダシチニブの臨床的および機能的非劣性と優越性を検証するように設計され、検出力がありました。12週目に、ウパダシチニブはプラセボと比較して両方の主要評価項目を達成しました（p≤0.001）。ACR20の達成率は71%対36%、DAS28CRP<2.6の達成率は29%対6%でした。ウパダシチニブは、ACR50、DAS28CRP≤3.2、ΔPainおよびΔHAQDIに関してアダリムマブより優れていました。26週目に、ウパダシチニブを投与された参加者の方が、プラセボまたはアダリムマブを投与された参加者よりも、疾患活動性が低い、または寛解を達成した参加者が多かったです（p≤0.001）。X線画像上の疾患進行は、ウパダシチニブを投与された参加者の方が少なく、プラセボを投与された参加者より少なかったです（p≤0.001）。26週目まで、重篤な感染症を含む有害事象（AE）は、ウパダシチニブとアダリムマブで同程度でした。重篤なAEおよび投与中止に至ったAEを発現した参加者の割合は、アダリムマブで最も高く、帯状疱疹およびCPK上昇を発現した参加者の割合は、ウパダシチニブで最も高かったです。悪性腫瘍3件、MACE5件、および死亡4件が報告されましたが、ウパダシチニブではアダリムマブ、3]。ウパダシチニブは、メトトレキサートを背景としたRA患者の徴候、症状、身体機能の改善においてプラセボおよびアダリムマブよりも優れており、プラセボと比較して放射線学的進行を有意に抑制したが、全体的な安全性プロファイルは、ウパダシチニブで帯状疱疹およびCPK上昇の発生率が高かったことを除いて、アダリムマブと概ね同様であった。[40]
選択
SELECT-CHOICE試験は、生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬が効かなかった関節リウマチ患者612人を対象に、ウパダシチニブとアバタセプトを比較した第3相試験である。この試験では、関節リウマチの重症度を判定する指標であるCRPによる疾患活動性スコア28 （DAS-28 CRP）の低下能力を比較した。この指標には、圧痛関節および腫脹関節の数、 C反応性タンパク質レベル（炎症のマーカー）、および標準化された尺度で報告される全般的な健康状態が含まれる。この試験では、12週間の治療後、ウパダシチニブを投与された患者はDAS-28 CRPスコアが低く、寛解率が高かったことが判明した。また、ウパダシチニブ群では、重篤な感染症および日和見感染症、肝酵素の上昇、および血栓塞栓症の発生率も高かった。[41] [42]
参考文献
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