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| ヤヌスキナーゼ阻害剤 | |
|---|---|
| 薬物クラス | |
| クラス識別子 | |
| ATCコード | L04AF |
| 作用機序 | 抗炎症・ 免疫抑制剤 |
| 作用機序 | 酵素阻害剤 |
| 生物学的標的 | ヤヌスキナーゼ |
| 法的地位 | |
| ウィキデータ内 | |
ヤヌスキナーゼ阻害剤は、 JAK阻害剤またはジャキニブとしても知られ、[1]免疫調節薬の一種であり、ヤヌスキナーゼファミリー酵素（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2 ）の1つ以上の活性を阻害し、リンパ球のJAK-STATシグナル伝達経路を妨害します。
JAK阻害剤は、一部の癌や、関節リウマチ[3]や様々な皮膚疾患[4]などの炎症性疾患[1] [2]の治療に使用されています。Janusキナーゼ3阻害剤は、その機能が主にリンパ球に限定されているため、様々な自己免疫疾患の治療薬として魅力的です。JAK阻害剤は、炎症性サイトカインのシグナル伝達を抑制できます。炎症性サイトカインは、過剰な免疫システムの活性化の主な原因であり、炎症や痛みを引き起こします。JAK阻害剤は、細胞内シグナル伝達を抑制することで、この過剰な活動を遅らせることができます。[5]
禁忌
JAK酵素はJAK/STAT経路の一部です。このシグナル経路は、細胞の外側、特にリンパ球から細胞核に化学シグナルを伝達します。JAK3によって中継されるシグナルは、 T細胞とナチュラルキラー細胞の成熟と成長の調節に役立ちます。このプロセスは重要ですが、ほとんど知られていない理由により、体に悪影響を及ぼすこともあります。人によっては、JAK3とSTAT経路が滑膜炎、関節破壊、自己抗体産生を引き起こす可能性があります。JAK3阻害剤は必然的にT細胞とナチュラルキラー細胞の喪失または完全な欠如を引き起こしますが、 B細胞は通常の量は残ります。これらの重要なリンパ球が失われると、人は感染に対して非常に感受性が高くなります。さらに、通常、JAK3阻害剤は、すでに感染リスクが高い自己免疫疾患の患者によって使用されます。[6]
米国食品医薬品局（FDA）は、JAK阻害剤トファシチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブに対して、重篤な心臓関連事象、癌、血栓、死亡のリスクについて警告するための警告枠を記載することを義務付けている。 [7] [8]
欧州医薬品庁（EMA）の医薬品安全性リスク評価委員会は、ヤヌスキナーゼ阻害剤アブロシチニブ、フィルゴチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブ、トファシチニブは、適切な代替治療法がない場合にのみ、以下の人に使用することを推奨している：65歳以上、主要な心血管疾患（心臓発作や脳卒中など）のリスクが高い人、喫煙者または過去に長期間喫煙していた人、がんのリスクが高い人。 [9] [10]委員会はまた、上記以外の肺や深部静脈（静脈血栓塞栓症（VTE））の血栓のリスク因子がある人に対しても、JAK阻害剤を慎重に使用することを推奨している。[9]
ヤヌスキナーゼ阻害剤で治療されたあらゆる年齢の患者は、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）感染のリスクが高くなります。[11]いくつかのガイドラインでは、治療を開始する前に患者のワクチン接種状況を調査し、必要に応じてワクチンで予防可能な疾患に対するワクチン接種を行うことを推奨しています。[12] [13] しかし、ワクチン接種に対する一般的な肯定的な姿勢にもかかわらず、 IBD患者コホートでは帯状疱疹ワクチンの接種率が低いことがわかりました。[14]
FDAとEMAによる特別な警告は、患者との共同意思決定にとって重要である。[15]
作用機序
ヤヌスキナーゼ阻害剤は、免疫調節剤、DMARD（疾患修飾性抗リウマチ薬）、チロシンキナーゼ阻害剤のサブクラスなど、いくつかの重複するクラスに分類できます。サイトカイン活性阻害を介して免疫システムを修正することで作用します。
サイトカインは細胞の成長と免疫反応を制御する上で重要な役割を果たします。多くのサイトカインは、I型サイトカイン受容体とII型サイトカイン受容体に結合して活性化することで機能します。これらの受容体は、シグナル伝達のためにヤヌスキナーゼ（JAK）ファミリーの酵素に依存しています。したがって、これらのヤヌスキナーゼの活性を阻害する薬剤は、サイトカインシグナル伝達をブロックします。[1] JAKは50を超えるサイトカインからのシグナルを中継するため、自己免疫疾患の魅力的な治療ターゲットとなっています。
より具体的には、ヤヌスキナーゼは活性化サイトカイン受容体をリン酸化します。これらのリン酸化受容体は、遺伝子転写を調節するSTAT 転写因子をリクルートします。[16]
臨床試験に至った最初の JAK 阻害剤はトファシチニブでした。トファシチニブはJAK3の特異的阻害剤( IC 50 = 2 nM ) であり、 IL-2、IL-4、IL-15およびIL-21の活性を阻害します。したがって、T h 2 細胞の分化が阻害されるため、トファシチニブはアレルギー疾患の治療に有効です。トファシチニブは、程度は低いものの、JAK1 ( IC 50 = 100 nM ) およびJAK2 ( IC 50 = 20 nM ) も阻害し、これが今度はIFN-γおよびIL-6シグナル伝達を阻害し、結果として T h 1 細胞の分化を阻害します。[1]
乾癬に関連するメカニズムの1つは、Jak依存性IL-23の阻害によりIL-17が減少し、それが引き起こす損傷が減少することです。 [4]
分子設計
2021年9月、米国食品医薬品局（FDA）は皮膚疾患の治療薬として初のJAK阻害剤ルキソリチニブを承認した。[17]
いくつかのJAK1阻害剤はベンズイミダゾールコアをベースにしている。[18]
JAK3阻害剤はJAK3の触媒ATP結合部位を標的とし、ATP結合ポケットへのより強い親和性と選択性を得るために様々な部分が使用されている。JAK3選択性を有する化合物によく見られる塩基はピロロピリミジンであり、これはATPのプリンが結合するのと同じJAKの領域に結合する。[19] [20] JAK3阻害剤誘導体に使用されている別の環系は1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンであり、これはピロロピリミジン骨格を模倣する。[21]構造活性相関の詳細については、 JAK3阻害剤に関する記事を参照のこと。
例
承認された化合物
臨床試験では
- ブレポシチニブ（PF-06700841）、尋常性乾癬に対する二重JAK1/TYK2阻害剤。[46]
- セルデュラチニブ（PRT062070）は血液悪性腫瘍に対するSYK/JAK二重阻害剤である。[47]
- デセルノチニブ（VX-509）は臨床試験で関節リウマチに対する有効性が示されたが、関連化合物に対する優位性は示されなかった。[48]
- イゼンシチニブ（TD-1473）、炎症性腸疾患に対する腸管選択的汎JAK阻害剤。[49]
- 骨髄増殖性腫瘍に対するJAK2に対するガンドチニブ（LY-2784544） 。[50]
- グサシチニブ（ASN002）、湿疹に対する臨床試験中の二重JAK/SYK阻害剤。[51]
- 急性骨髄性白血病（AML）に対するJAK2に対するレスタウルチニブ（CEP-701） [52]
- ポボルシチニブ(INCB054707)、化膿性汗腺炎および慢性痒疹に対する臨床試験中の JAK1 阻害剤。[53]
- ロプサシチニブ（PF-06826647）、尋常性乾癬に対する選択的TYK2阻害剤。[54]
- ザソシチニブ（TAK-279）、乾癬性関節炎の治療のためのTYK2阻害剤。[55]
実験薬/適応症
- ククルビタシン I (JSI-124)。[56]
- CHZ868 — 骨髄増殖性疾患および慢性骨髄単球性白血病（CMML）に使用されるII型JAK2阻害剤。[57] [58]
- 全身性脱毛症に対するトファシチニブ[59 ]
- 脱毛症に対する局所用トファシチニブおよびルキソリチニブ。[60]
- VVD-118313、選択的JAK1アロステリック阻害剤。[61]
- JAK3選択的阻害剤であるZ583は2022年に開発されました。JAK3は特定のガンマcサイトカインのみを制御しますが、Z583はガンマcシグナル伝達を完全に阻害し、炎症反応の発生を阻止しました。[62]
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