プリンヌクレオチド回路

プリンヌクレオチド回路は、タンパク質代謝における代謝経路であり、アミノ酸のアスパラギン酸とグルタミン酸を必要とする。この回路は、アデニンヌクレオチドのレベルを調節するために使用され、アンモニアとフマル酸が生成される。^[2] AMPはIMPと副産物のアンモニアに変換される。IMPはS-AMP（アデニルコハク酸）に変換され、次にAMPと副産物のフマル酸に変換される。フマル酸は、クレブス回路、次に電子伝達系に入り、酸化リン酸化によってATP（エネルギー）を生成する。ローウェンシュタインは最初にこの経路を説明し、アミノ酸異化、解糖とクレブス回路を介したフラックスの調節などのプロセスにおけるその重要性を概説した。^{[2] [3] [4]}

AMPは、ATP貯蔵庫が低い（ADP > ATP）激しい筋収縮の後に、アデニル酸キナーゼ（ミオキナーゼ）反応によって生成される。^{[5] [6]} AMPはアデニンとアデノシンから直接生成されるが、AMPはIMPの新規合成やグアニン（プリン）とプリンヌクレオチドおよびヌクレオシドのいずれかの再利用経路など、より直接的ではない代謝経路によって生成されることもある。IMPは、ペントースリン酸経路によってグルコースから新規合成され、リボース5-Pが生成され、次にPRPPに変換され、アミノ酸のグリシン、グルタミン、アスパラギン酸（プリン代謝を参照）とともにさらにIMPに変換される。^[7]

このサイクルは、3 つの酵素触媒反応から構成されます。最初の段階は、プリンヌクレオチドの アデノシン一リン酸(AMP)を脱アミノ化してイノシン一リン酸(IMP) を形成するもので、 AMP デアミナーゼという酵素によって触媒されます。

AMP + H ₂ O + H⁺
→ IMP + NH ₃

第二段階は、IMP とアミノ酸のアスパラギン酸からアデニロコハク酸が形成される段階で、これはエネルギー的に有利なGTPの加水分解と連動し、アデニロコハク酸合成酵素によって触媒されます。

アスパラギン酸 + IMP + GTP → アデニロコハク酸 + GDP + P
_私

最後に、アデニロコハク酸はアデニロコハク酸リアーゼという酵素によって切断され、フマル酸が放出され、AMP の出発物質が再生されます。

アデニロコハク酸 → AMP + フマル酸

最近の研究では、HIF-1αの活性化により、心筋細胞は酸素の代わりにアデニルコハク酸リアーゼによって生成されたフマル酸を代替の末端電子受容体として利用することで、無酸素ストレス時にミトコンドリア膜電位を維持できることが示されました。このメカニズムは虚血性心臓の保護に役立つはずです。^[8]

プリンヌクレオチド回路は、骨格筋の筋質の細胞質（細胞内液）と、心筋と平滑筋の細胞質の筋細胞の細胞質区画で発生します。この回路は、激しい運動、断食、飢餓など、ATPリザーバーが不足すると（ADP > ATP）、発生します。^{[5] [9]}

タンパク質はアミノ酸に分解され、アミノ酸はプリン、ヌクレオチド、ヌクレオシドの前駆体であり、プリンヌクレオチド回路で使用されます。^[7]アミノ酸のグルタミン酸は、AMPがIMPに変換されるときに生成されるアンモニアを中和するために使用されます。別のアミノ酸であるアスパラギン酸は、回路でS-AMPを生成するためにIMPとともに使用されます。骨格筋には、異化に使用されるアミノ酸が含まれており、遊離アミノ酸プールとして知られていますが、炭水化物の供給が不十分であったり、激しい運動をしたりすると、遊離アミノ酸を維持するためにタンパク質の異化が必要になります。^[9]

ホスファゲンシステム（ATP-PCr）からクレアチンリン酸（クレアチンリン酸）が枯渇すると、プリンヌクレオチド回路は、以下の反応で筋収縮後に生成されるAMPの蓄積を減らすことで、ミオキナーゼ反応の持続にも役立ちます。^[6]

筋肉の収縮中:

H ₂ O + ATP → H⁺
+ ADP + P
_私（マグネシウム^2歳以上
ATPaseによる筋収縮のための ATP の利用の補助)

H⁺
+ ADP + CP → ATP + クレアチン（Mg^2歳以上
クレアチンキナーゼの助けを借りて触媒され、ATPは上記の反応で再び使用され、筋肉の収縮が継続されます。

2 ADP → ATP + AMP（CPが枯渇するとアデニル酸キナーゼ/ミオキナーゼによって触媒され、ATPは再び筋収縮に使用される）

安静時の筋肉:

ATP + クレアチン → H⁺
+ ADP + CP (マグネシウム^2歳以上
クレアチンキナーゼによって補助、触媒される）

ADP + P
_私→ ATP（嫌気性解糖および酸化的リン酸化中）

AMPは脱リン酸化されてアデノシンとなり、細胞外に拡散する。したがって、プリンヌクレオチド回路は、ヌクレオシドが細胞膜を透過するのに対し、ヌクレオチドは透過しないため、細胞からのアデノシンの損失を減らす可能性もある。 ^[6]

プリンヌクレオチド回路から生成されるフマル酸は、 TCA回路の中間体であり、リンゴ酸に変換され、リンゴ酸シャトルを利用してミトコンドリアに入り、オキサロ酢酸（OAA）に変換されます。運動中、OAAはTCA回路に入るか、ミトコンドリア内でアスパラギン酸に変換されます。^[10]

プリンヌクレオチド回路はアンモニアを生成するため（アンモニア合成については下記を参照）、骨格筋はアンモニアをさらに増加させない方法でグルタミン酸を合成する必要があり、そのためグルタミナーゼを使用してグルタミンからグルタミン酸を生成することは理想的ではない。また、血漿グルタミン（腎臓から放出される）は、筋細胞への能動輸送を必要とする（ATPを消費する）。 ^[11]その結果、運動中にATP貯蔵庫が低い場合（ADP>ATP）、グルタミン酸は分岐鎖アミノ酸（BCAA）とα-ケトグルタル酸、およびアラニンとα-ケトグルタル酸から生成される。^[12]その後、グルタミン酸はアスパラギン酸を生成するために使用される。アスパラギン酸はプリンヌクレオチド回路に入り、IMPをS-AMPに変換するために使用される。^{[10] [13]}

BCAA + α-ケトグルタル酸 ⇌ グルタミン酸 + 分岐鎖ケト酸 (BCKA) (分岐鎖アミノトランスフェラーゼ (BCAT)によって触媒される)

アラニン + α-ケトグルタル酸 ⇌ ピルビン酸 + グルタミン酸（アラニントランスアミナーゼによって触媒される）

オキサロ酢酸 + グルタミン酸 ⇌ α-ケトグルタル酸 + アスパラギン酸（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼによって触媒される）

骨格筋が休息しているとき（ADP<ATP）、アスパラギン酸はプリンヌクレオチド回路に必要なくなるため、α-ケトグルタル酸と一緒に使用してグルタミン酸とオキサロ酢酸を生成することができます（上記の反応が逆になります）。

α-ケトグルタル酸 + アスパラギン酸 ⇌ オキサロ酢酸 + グルタミン酸（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼによって触媒される）

運動中、ATP リザーバーが低い場合 (ADP>ATP)、プリンヌクレオチド回路は AMP を IMP に変換するときにアンモニア ( NH ₃ ) を生成します。( AMP デアミナーゼ欠損症を除き、運動中にアデノシンが AMP からイノシンに変換されるときにアンモニアが生成されます)。休息中 (ADP<ATP)、アデノシン デアミナーゼによるアデノシンからイノシンへの変換によってアンモニアが生成されます。

AMP + H ₂ O + H⁺
→ IMP + NH ₃（骨格筋のAMPデアミナーゼによって触媒される）

アデノシン + H ₂ O → イノシン + NH ₃ （骨格筋、血液、肝臓のアデノシンデアミナーゼによって触媒される）

アンモニアは有毒で、細胞機能を阻害し、細胞膜を透過します。アンモニアはアンモニウム（NH⁺
₄アンモニウムは細胞や血漿のpHに応じて、細胞外に放出される。アンモニウムは比較的毒性が低く、細胞膜を容易に透過しない。^[14]

NH3 + H_​⁺
⇌ NH⁺
₄

アンモニア（NH ₃）は血液中に拡散し、肝臓まで循環して尿素回路によって中和されます。（Nb尿素は尿酸とは異なりますが、どちらもそれぞれアンモニアとヌクレオチドからプリンヌクレオチド回路の最終生成物です。）骨格筋が休息しているとき（ADP<ATP）、アンモニア（NH ₃ ）はグルタミン酸と結合してグルタミンを生成します。これはエネルギーを消費するステップであり、グルタミンは血液中に入ります。^{[15] [11]}

グルタミン酸 + NH ₃ + ATP → グルタミン + ADP + P
_私（安静時の骨格筋中のグルタミン合成酵素によって触媒される）

過剰なグルタミンは腎臓の近位尿細管でアンモニア生成に使用され、嫌気性骨格筋活動による代謝性アシドーシスに対抗する可能性があります。^{[15]腎臓では、グルタミンは2回脱アミノ化されてグルタミン酸、次に}α-ケトグルタル酸が形成されます。これらのNH ₃分子は、筋肉で生成された有機酸（乳酸とケトン体）を中和します。

グルタミン + H ₂ O → グルタミン酸 + NH⁺
₄（腎臓のグルタミナーゼによって触媒される）

一部の代謝性ミオパチーでは、プリンヌクレオチド回路の利用不足または過剰が関係しています。代謝性ミオパチーは、筋肉細胞内の ATP 貯蔵量の低下 (ADP > ATP) を引き起こし、運動誘発性の筋肉内過剰 AMP 蓄積を引き起こします。その後、AMP → アデノシンまたは AMP → IMP のいずれかの経路で過剰 AMP が尿酸に変換され、運動誘発性高尿酸血症 (筋原性高尿酸血症) が発生します。

激しい運動中、AMP は、ホスファゲン システムのクレアチン リン酸が枯渇し、他の経路で十分な ATP が生成されていない後に、アデニル酸キナーゼ (ミオキナーゼ) 反応を利用して生成されます(「発生」セクションの上記の反応を参照)。代謝性ミオパシーの患者の場合、健康な人にとって通常は激しいとは考えられない運動でも、筋肉細胞内の ATP 貯蔵量が少ないため、彼らにとっては激しい運動となります。このため、通常の日常的な活動でミオキナーゼ反応が定期的に使用されます。

ミオキナーゼ反応の他に、ATP 消費量が多く ATP 貯蔵量が少ないと、タンパク質の異化と IMP の再利用も増加し、AMP と IMP が増加します。この 2 つのヌクレオチドはプリン ヌクレオチド サイクルに入り、フマル酸を生成し、これが酸化リン酸化によって ATP を生成します。プリン ヌクレオチド サイクルがブロックされた場合 (AMP デアミナーゼ欠損症など)、または運動が停止してフマル酸生成の増加が不要になった場合、余分なヌクレオチドは尿酸に変換されます。

AMPデアミナーゼ欠損症（正式にはミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症またはMADD）は、運動によって過剰なAMPが蓄積する代謝性ミオパチーです。AMPデアミナーゼは、プリンヌクレオチド回路でAMPをIMPに変換するために必要です。この酵素がなければ、過剰なAMPの蓄積は、筋肉の収縮後に起こるアデニル酸キナーゼ（ミオキナーゼ）反応が原因で最初に起こります。 ^[16]しかし、AMPはミオホスホリラーゼ酵素をアロステリックに制御するためにも使用されるため（グリコーゲンホスホリラーゼ§制御を参照）、AMPが最初に蓄積すると、ミオホスホリラーゼ酵素が筋肉グリコーゲンをグルコース-1-P（グリコーゲン→グルコース-1-P）に放出し、^[17]最終的に筋肉グリコーゲンが枯渇し、タンパク質代謝が引き起こされて、さらに多くのAMPが生成されます。 AMP デアミナーゼ欠損症では、過剰なアデノシンが次の反応で尿酸に変換されます。

AMP → アデノシン → イノシン → ヒポキサンチン → キサンチン → 尿酸

筋原性高尿酸血症は、筋細胞内のATP貯蔵量が少ない（ADP > ATP）ときにプリンヌクレオチド回路が作動する結果として起こるもので、GSD-III、GSD-V、GSD-VIIなどのグリコーゲン症に共通する病態生理学的特徴であり、筋細胞内でのATP（エネルギー）産生能力を低下させる代謝性ミオパチーである。これらの代謝性ミオパチーでは、筋原性高尿酸血症は運動誘発性であり、運動後に血漿中のイノシン、ヒポキサンチン、尿酸が増加し、安静にすると数時間で減少する。^[18]過剰なAMP（アデノシン一リン酸）は尿酸に変換される。^[18]

AMP → IMP → イノシン → ヒポキサンチン → キサンチン → 尿酸

高アンモニア血症は、マッカードル病（GSD-V）およびホスホグルコムターゼ欠損症（PGM1-CDG、旧GSD-XIV）でも運動後に見られ、解糖阻害によりATP貯蔵庫が低いときにプリンヌクレオチド回路が作動するためである。^{[19] [20] [21] [22] [23] [24]}

AMP + H ₂ O + H⁺
→ IMP + NH ₃

• AMPデアミナーゼ欠損症（MADD）
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• 代謝性ミオパチー
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