腫瘍代謝

腫瘍代謝学は、腫瘍微小環境（TME）を構成する細胞で起こり、発癌や腫瘍の悪性化への進行に伴う 代謝変化に焦点を当てた研究分野である。^{[ 1 ]}

増殖と生存能力が高まった細胞は、非腫瘍形成細胞とは代謝の点で異なります。^{[ 2 ]}ワールブルク効果とは、がん細胞が代謝を変化させてより発がん性を高め、増殖して最終的に転移と呼ばれるプロセスで他の組織に浸潤する仕組みを説明するものです。^{[ 1 ]}

オンコメタボリズムに関連する化学反応は、癌を引き起こす可能性のある遺伝子である癌遺伝子の変化によって引き起こされます。^{[ 3 ]}これらの遺伝子は生理的条件下では機能的かつ活性であり、正常な量の代謝物を生成します。DNA損傷の結果としてこれらの遺伝子が上方制御されると、これらの代謝物が過剰になり、腫瘍形成につながります。これらの代謝物はオンコメタボライトとして知られており、バイオマーカーとして機能します。^{[ 4 ]}

1920年代、オットー・ハインリッヒ・ワールブルクは、ほとんどの腫瘍細胞に共通する興味深い生体エネルギー表現型、すなわちエネルギー生成のための乳酸発酵への通常よりも高い依存度を発見した。彼は「腫瘍代謝の父」として知られている。^{[ 1 ] [ 2 ]}この研究分野のルーツは1920年代に遡るが、認識されたのはごく最近のことである。^{[ 1 ]}過去10年間、癌の進行に関する研究は、癌細胞と免疫細胞の両方における代謝経路の変化の役割に焦点を当てており、 TMEで細胞が受ける代謝変化の特徴づけへの関心が高まっている。^{[ 5 ]}

In the absence of hypoxic conditions (i.e. physiological levels of oxygen), cancer cells preferentially convert glucose to lactate, according to Otto H. Warburg, who believed that aerobic glycolysis was the key metabolic change in cancer cell malignancy. The "Warburg effect" was later coined to describe this metabolic shift.^[6] Warburg thought this change in metabolism was due to mitochondrial "respiration injury", but this interpretation was questioned by other researchers in 1956 showing that intact and functional cytochromes detected in most tumor cells clearly speak against a general mitochondrial dysfunction.^[7] Furthermore, Potter et al. and several other authors provided significant evidence that oxidative phosphorylation and a normal Krebs cycle persist in the vast majority malignant tumors, adding to the growing body of evidence that most cancers exhibit the Warburg effect while maintaining a proper mitochondrial respiration.^[6][8] Dang et al.^[9] in 2008 provided evidence that the tumor tissue sections used in Warburg's experiments should have been thinner for the oxygen diffusion constants employed, implying that the tissue slices studied were partially hypoxic and the calculated critical diffusion distance was of 470 micrometers.^[6] As a result, endless debates and discussions about Warburg's discovery took place and have piqued the interest of scientists all over the world, which has helped bring attention to cell metabolism in cancer and immune cells and the use of modern technology to discover what these pathways are and how they are modified as well as potential therapeutic targets.

発がん細胞は発がんの過程で代謝の再編成を受け、オンコメタボライトが重要な役割を果たします。がんでは、栄養素が不足しているときに細胞が生存するのに役立ついくつかの再プログラムされた代謝経路があります。好気性解糖、つまり解糖フラックスの増加（ワールブルク効果としても知られています）により、解糖中間体が補助経路に供給され、増殖する腫瘍細胞の代謝要求を満たすことができます。^{[ 10 ]}研究されているもう1つの再プログラムされた経路は、がん遺伝子MYCの機能獲得です。この遺伝子は、ミトコンドリア代謝を介して同化成長に関与する多数の遺伝子の発現を促進する転写因子をコードしています。 ^{[ 11 ]}オンコメタボライトの産生は、代謝調節異常のもう1つの例です。^{[ 12 ]}

オンコメタボライトは、その産生に関与する特定の酵素の機能喪失または機能獲得変異によって癌細胞内でその量が著しく増加する代謝物であり、これらの内因性代謝物の蓄積が腫瘍の増殖と転移を開始または維持します。^{[ 13 ]}癌細胞は好気性解糖に依存しており、これは正常な細胞代謝に関与する酵素の欠陥によって達成され、これにより癌細胞はエネルギー需要を満たし、アセチルCoAをTCAサイクルから転用してアミノ酸や脂質などの必須生体分子を構築することができます。^{[ 14 ]}これらの欠陥は内因性代謝物の過剰を引き起こし、これらはしばしば癌細胞の代謝に直接影響を与える重要なエピジェネティック変化やシグナル伝達経路に関与しています。^{[ 15 ]}

オンコメタボライトの調節異常と癌の進行は、癌細胞のエピジェネティックな変化と関連している。いくつかのメカニズムが、α-KG依存性ジオキシゲナーゼの阻害とD -2-ヒドロキシグルタル酸、コハク酸、フマル酸に関連しており、これにより、細胞分化および悪性形質の発生に関与する遺伝子の発現に影響を与えるエピジェネティックな変化が引き起こされる。 ^{[ 27 ]} Timothy A. Chanのグループ^{[ 28 ]}は、脳腫瘍サンプルにおけるオンコメタボライトD -2-ヒドロキシグルタル酸の異常な蓄積がDNAメチル化を増加させるメカニズムを記述しており、このプロセスは発癌において重要な役割を果たすことが示されている。^{[ 29 ]}一方、傍神経節腫細胞で​​は、コハク酸とフマル酸がヒストンをメチル化し、それぞれ神経内分泌分化と上皮間葉転換に関与する遺伝子PNMTとKRT19を効果的にサイレンシングすることがわかった。^{[ 30 ]}

オンコメタボライトの発見は、がん生物学に新たな時代をもたらし、患者ケアの改善につながる可能性を秘めている。がん細胞の脆弱性を利用する新しい治療マーカーや信頼性の高いマーカーの発見は、これらの経路の上流または下流のエフェクターを標的とするために利用されている。^{[ 15 ]}オンコメタボライトは診断バイオマーカーとして使用でき、特に腫瘍の悪性度が高い場合の予測など、腫瘍形成の初期段階で腫瘍医がより正確な判断を下すのに役立つ可能性がある。^{[ 4 ]}

イソクエン酸デヒドロゲナーゼ

プロトン磁気共鳴分光法（MRS）を用いた神経膠腫患者におけるD -2-ヒドロキシグルタル酸の検出は、非侵襲的な手順であることが示されている。IDH1またはIDH2変異の存在は、この腫瘍代謝物の検出と100％関連していた。 ^{[ 31 ] [ 27 ]} IDH2/R140Qは、低分子AGI-6780による阻害後に有望な結果を示した特定の変異である。 ^{[ 32 ]}したがって、検出された変異IDH酵素を阻害することによってD -2-ヒドロキシグルタル酸の供給を制限することは、IDH変異癌に対する優れた治療アプローチとなる可能性がある。^{[ 33 ]}

がん研究は何世紀にもわたって続けられており、その原因の起源を解明しようと試みられてきました。がん研究が時代とともに進化するにつれて、科学界は細胞代謝と、発がん中に細胞が受けるこれらの代謝ニーズと変化をどのように標的にするかにますます注目するようになっています。^{[ 45 ]}がんにおける代謝依存性は組織環境の影響を受けるという証拠が増えており、そのため、さまざまながんシナリオにおける腫瘍代謝を研究するためのさまざまなin vitroおよびin vivoモデルでTMEを考慮することが重要になっています。^{[ 46 ]}

乳がんモデルにおけるBETタンパク質の調節に関する広範な研究が行われている。これらのタンパク質は、腫瘍代謝に関与し、発がん細胞におけるBRD4の作用を標的化および分離するとともに、遊走促進シグナルを停止し、特にIL-6などのサイトカイン代謝を変化させると考えられている。^{[ 47 ]}同じ研究グループは、 TMEにおけるエクソソームの重要性、および脂肪細胞から放出されるこれらの小胞が、細胞内で代謝変化を引き起こし、受容側の乳がん細胞に転移促進変化をもたらす特定の分子カーゴを運搬できることを報告している。^{[ 48 ]}