アンジオテンシンII受容体拮抗薬

アンジオテンシンII受容体拮抗薬が心筋梗塞（MIまたは心臓発作）のリスクをわずかに増加させるかどうかという問題は、現在調査中です。いくつかの研究では、ARBがMIのリスクを増加させる可能性があることが示唆されています。 ^{[ 21 ]}しかし、他の研究では、ARBはMIのリスクを増加させないことがわかっています。^{[ 22 ]}現在、ARBが心筋梗塞のリスクを増加させる傾向があるかどうかについてのコンセンサスが得られていないため、さらなる調査が進行中です。

_{実際、AT 1}遮断の結果として、ARB は負のフィードバックループを切り離すことで、アンジオテンシン II レベルをベースラインより数倍に増加させます。循環アンジオテンシン II レベルの上昇は、AT ₂受容体の抑制されない刺激をもたらし、さらに、AT 2 受容体は上方制御されます。しかし、最近のデータは、AT _{2受容体の刺激は以前考えられていたほど有益ではなく、成長促進、}線維化、肥大の媒介、および動脈硬化促進作用と炎症促進作用の誘発を通じて、特定の状況下では有害である可能性さえあることを示唆しています。^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

2010 年に発表された研究では、「ランダム化比較試験のメタ分析によると、ARB は新規がん診断のリスクをわずかに増加させることに関連していることが示唆されています。データが限られているため、個々の薬剤に関連するがんの正確なリスクについて結論を出すことはできません。これらの知見は、さらなる調査を必要とします。」^{[ 26 ]} 後に米国食品医薬品局(FDA) が行った、ARB と他の治療法を比較した 31 件のランダム化比較試験のメタ分析では、ARB を投与された患者において、新規がん、がん関連死、乳がん、肺がん、または前立腺がんのリスク増加の証拠は見つかりませんでした。^{[ 27 ]} 2013 年に米国退役軍人省が100万人以上の退役軍人の経験について行った比較有効性研究では、肺がん^{[ 28 ]}または前立腺がんのリスク増加は見つかりませんでした。^{[ 29 ]}研究者らは次のように結論付けた。「この大規模な全米退役軍人コホートにおいて、ARBの新規使用者と非使用者を比較した場合、肺がんのリスク増加を裏付ける証拠は見つからなかった。我々の調査結果は、ARBの保護効果と一致していた。」^{[ 28 ]}

2013 年 5 月、食品医薬品局 (FDA) の上級規制官で医療チームリーダーの Thomas A. Marciniak 氏は、FDA の公式結論であるがんリスクの増加はないという結論に反して、入手可能な FDA データを患者ごとに調査した結果、プラセボや他の薬を服用している患者と比較して、ARB 服用患者では肺がんリスクが約 24% 増加していると結論付けたことを公に明らかにした。Marciniak 氏が指摘した批判の 1 つは、以前の FDA のメタ分析では肺がんががんとしてカウントされていなかったことである。Marciniak氏は、調査した 11 の研究のうち 10 では、対照群よりも ARB 群で肺がんの症例が多かったと述べた。Marciniak 氏を含む医薬品評価部門の責任者である Ellis Unger 氏は、苦情を「注意をそらすもの」と呼び、インタビューで「国民に何か新しいことを伝える理由はない」と述べたと伝えられている。この論争に関する記事で、ウォール ストリート ジャーナルは他の 3 人の医師にインタビューして意見を聞いた。一人はARBが癌のリスクを高めることに「疑いはない」と言い、一人は懸念してより多くのデータを見たいと言い、三人目は関係がないか、あるいは検出が難しく頻度の低い関係があると考えていた。^{[ 30 ]}

2016年に148,334人の患者を対象に行われたメタ分析では、ARBの使用に関連する癌発生率に有意な差は見られなかった。^{[ 31 ]}

ARBは、糖尿病患者やARBを投与していない高血圧患者において腎疾患の発症を予防する効果があるものの、 ^{[ 32 ]}既存のタンパク尿、腎動脈狭窄、高血圧性腎硬化症、心不全、多発性嚢胞腎、慢性腎臓病、間質線維症、巣状分節性糸球体硬化症、またはARB治療を受けているが臨床的に高血圧が持続しているなど、腎臓への血管の異常な狭窄を引き起こし、臓器への酸素と栄養の供給を阻害するあらゆる状態にある患者では、血清クレアチニンの上昇に伴う糸球体濾過率の低下など、腎機能を悪化させる可能性がある。^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 32 ]}

最低血中濃度における昇圧抑制―これは、アンジオテンシンIIの血圧上昇作用（「昇圧作用」）の遮断または抑制の程度に関係します。ただし、昇圧抑制は、血圧降下作用そのものの指標ではありません。米国食品医薬品局（FDA）の添付文書（PI）に記載されている、ARBの24時間後のこの作用の抑制率は以下のとおりです。

• バルサルタン– 80mgで30%  
• テルミサルタン– 80mgで40%  
• ロサルタン– 100mgで25～40%  
• イルベサルタン– 150 mgで 40% 。 60% 300mg   
• アジルサルタン– 32mgで60%  
• オルメサルタン– 20mgで61% 、 40mgで74%   

特定のARBの結合親和性におけるAT1とAT2の比率は以下のとおりです。ただし、AT1_親和性_とAT2_の比率_は血圧反応の有意義な指標ではありません。^{[ 39 ]}

• ロサルタン– 1000倍 
• テルミサルタン– 3000倍 
• イルベサルタン– 8500倍 
• カンデサルタン– 10000倍以上 
• オルメサルタン– 12500倍 
• バルサルタン– 30000倍^{[ 40 ] [ 41 ]} 
• サプリサルタン–  ??? ^{[ 42 ]}

テルミサルタンとエプロサルタンを除くほぼすべてのARBにはビフェニルテトラゾール部分が含まれている。^{[ 41 ]}

ロサルタンはヘテロ環イミダゾールを持ち、バルサルタンは非平面アシル化アミノ酸を持つ。^{[ 41 ]}

_{AT 1}をコードするAgtr1a遺伝子のノックアウトにより、マウスの寿命が対照群と比較して26%著しく延長する。そのメカニズムとしては、酸化損傷（特にミトコンドリア）の減少と腎臓生存促進遺伝子の過剰発現が考えられる。ARBも同様の効果を示すようだ。^{[ 59 ] [ 60 ]}

^{ロサルタンなどのARBは、筋肉[ 61 ]}、肝臓^{[ 62 ]}、心臓^{[ 63 ]} 、腎臓^{[ 64 ]}の線維化を抑制または軽減することが示されている。

2003年の研究では、カンデサルタンとバルサルタンを用いて、拡張した大動脈基部のサイズを縮小させる能力が実証された。^{[ 65 ]}

2018 年 6 月、米国食品医薬品局(FDA) は、アンジオテンシン II 受容体拮抗薬 (ARB) のバルサルタン、ロサルタン、イルベサルタンの医薬品に NDMA および NDEA 不純物の痕跡を発見しました。^{[ 66 ] [ 67][68][69 ] [ 70 ] FDAは、「 2018年}6 月、FDA は、ある^{[ 71 ]} API製造業者から、 N-ニトロソジメチルアミン(NDMA)と特定された不純物の存在について通知を受けました。それ以来、FDA は、バルサルタンおよび ARB クラスの他の医薬品の複数の API 製造業者からの API に、N-ニトロソジエチルアミン(NDEA) などの他の種類のニトロソアミン化合物が許容できないレベルで存在することを確認しました。」と述べています。 ^{[ 72 ]} 2018 年、FDA は、不純物の評価と管理の方法に関するガイダンスを業界に発行しました。^{[ 73 ]}

2020年8月、欧州医薬品庁（EMA）は、ヒト用医薬品におけるニトロソアミン不純物の存在を回避する方法について販売承認保有者にガイダンスを提供し、すべての化学的および生物学的ヒト用医薬品についてニトロソアミンの存在の可能性を再検討し、リスクのある製品をテストするよう求めた。^{[ 74 ]}

2020年11月、EMAのヒト用医薬品委員会（CHMP）は、サルタン系医薬品中のニトロソアミン不純物を制限するための勧告を、他の種類の医薬品に対して発行した勧告と整合させた。 ^{[ 75 ]}主な変更点はニトロソアミンの制限値に関するもので、以前は有効成分に適用されていたが、現在は最終製品（錠剤など）に適用される。^{[ 75 ]}国際的に合意された基準（ICH M7(R1)）に基づくこれらの制限値は、生涯にわたってその薬を服用する人において、サルタン系医薬品中のニトロソアミンによる癌の過剰リスクが10万人に1人未満であることを保証するはずである。^{[ 75 ]}

これらのサルタン系薬剤は、合成時にニトロソアミン不純物の生成につながる可能性のある特定の環状構造（テトラゾール）を有しています。^{[ 75 ] [ 76 ]}アジルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタンなど、この環状構造を持たない他のサルタン系薬剤は、本レビューには含まれていませんが、他の薬剤に関する後続のレビューで取り上げられています。^{[ 75 ]}

FDAは2024年9月にニトロソアミン不純物に関する改訂ガイドラインを発行した。^{[ 77 ]}

ロサルタンアジド（左）とAZBT（右）は、サルタン系薬剤で検出される2種類のアジド系不純物である。ロサルタンアジドはロサルタンの製造過程でのみ発生するが、AZBTは同種の薬剤のいくつかに含まれている。

2021年4月、欧州医薬品品質局（EDQM）は、テトラゾール含有サルタンに非ニトロソアミン不純物（特にアジド化合物）が混入するリスクについて警告した。 ^{[ 78 ]} 2021年9月、EDQMは、調査によりロサルタンにのみ存在する新規アジド汚染物質（ロサルタンアジドまたはロサルタンアジド不純物）が発見され、エイムズ試験で変異原性があることが判明したと発表した。^{[ 79 ]}

その後、2021年と2022年に、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタンにアジド不純物による汚染が複数検出されたため、オーストラリア^{[ 80 ]} 、ブラジル^{[ 81 ]}、ヨーロッパ（スイスを含む）^{[ 82 ] [ 83 ]で調査から市場からの回収や予防的リコールに至るまでの規制対応が行われた。}

テバ・ファーマシューティカルズは、これらの不純物による将来の汚染を防ぐためにロサルタンの製造プロセスを変更すると発表した^{[ 82 ]}。また、インドのAPIメーカーであるIOLケミカルズ・アンド・ファーマシューティカルズは、アジド汚染物質を含まないように設計されたロサルタンの新しい合成法の特許を申請した^{[ 84 ] 。}