アクアポリン

アクアポリン
アクアポリン 1 ( AQP1 )の結晶構造PDB 1j4n
識別子
シンボル	アクアポリン
パム	PF00230
インタープロ	著作権
プロサイト	PDOC00193
SCOP2	1fx8 / スコープ / SUPFAM
TCDB	1.A.8
OPMスーパーファミリー	7
OPMタンパク質	2zz9
利用可能なタンパク質構造: パム   構造 / ECOD   ＰＤＢ RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBサム 構造の概要

アクアポリンは水チャネルとも呼ばれ、生物細胞の膜に孔を形成し、主に細胞間の水の輸送を促進する、主要な内在性タンパク質のより大きなファミリーに属するチャネルタンパク質です。[1] さまざまな細菌、真菌、動物、植物細胞の細胞膜にはアクアポリンが含まれており、水はこれを通じて、^リン脂質二重層を拡散するよりも速く細胞に出入りできます。^[2]アクアポリンは、細胞質側にカルボキシル末端とアミノ末端の両方を持つ、6つの膜貫通αヘリックスドメインを持っています。2つの疎水性ループには、保存されたアスパラギン-プロリン-アラニン（「NPAモチーフ」）が含まれており、追加のタンパク質密度を含む中央の孔のような領域を囲むバレルを形成しています。^[3]アクアポリンは通常常に開いており、ほぼすべての細胞タイプに普及しているため、水は濃度勾配に従って細胞膜を容易に通過するという誤解につながります。水は分子が小さいため、単純拡散によって細胞膜を通過できる。また、細胞外の水の濃度が細胞内よりも高い場合には浸透によっても通過できる。しかし、水は極性分子であるため、この単純拡散のプロセスは比較的遅く、水透過性の高い組織では、水の大部分がアクアポリンを通過してしまう。^{[4] [5]}

2003年のノーベル化学賞は、アクアポリンの発見によりピーター・アグレ氏^[6]とカリウムチャネルの構造とメカニズムに関する研究によりロデリック・マッキノン氏^[7]に共同で授与されました。

アクアポリン遺伝子に関わる遺伝的欠陥は、腎性尿崩症や視神経脊髄炎などいくつかのヒト疾患と関連していることが報告されている。^{[8] [9] [10] [11]}

促進された水輸送のメカニズムと水孔の存在の可能性は、1957 年以来研究者の関心を集めてきました。 ^{[12]ほとんどの細胞では、水は細胞膜の脂質成分を透過して}浸透圧によって出入りします。一部の上皮細胞の水透過性が比較的高いため、膜を越えた水輸送のための何らかの追加メカニズムが存在するに違いないと長い間疑われていました。ソロモンと彼の同僚は、1950 年代後半に細胞膜を越えた水透過性に関する先駆的な研究を行いました。^{[13] [14]} 1960 年代半ばには、代替仮説 (「分配拡散モデル」) によって、水分子が水相と脂質相の間で分配され、次に膜を通過して拡散し、次の中間相まで膜を横切り、そこで脂質を離れて水相に戻るという説が確立されました。^{[15] [16]} Parisi、Edelman、Carvounis らによる研究水チャネルの存在の重要性だけでなく、その透過特性を制御する可能性も強調されました。^{[17] [18] [19]} 1990年に、Verkmanの実験は水チャネルの機能的発現を実証し、水チャネルが実質的にタンパク質であることを示しました。^{[20] [21]}

最初のアクアポリンである「アクアポリン-1」（当初はCHIP 28として知られていた）がジョンズ・ホプキンス大学のピーター・アグレによって報告されたのは1992年のことだった。^[22] 1999年、アグレは他の研究チームと共同で、アクアポリン、すなわちアクアポリン-1の3次元構造の最初の高解像度画像を報告した。^[23]スーパーコンピュータシミュレーションを使用したさらなる研究により、チャネルを通過する水の経路が特定され、小さな溶質を通過させずに水だけが通過できる細孔が実証された。^[24]アグレと彼の同僚による先駆的な研究とその後の水チャネルの発見により、アグレは2003年にノーベル化学賞を受賞した。^[7]アグレは、アクアポリンを「偶然」発見したと語った。彼はRh血液型抗原を研究し、Rh分子を単離していたが、28キロダルトンの大きさの（したがって28Kと呼ばれる）2番目の分子が出現し続けた。最初はRh分子の断片、または汚染物質だと思われたが、未知の機能を持つ新しい種類の分子であることが判明した。それは腎臓の尿細管や赤血球などの構造に存在し、ショウジョウバエの脳、細菌、目の水晶体、植物組織など、さまざまな起源のタンパク質に関連していた。^[23]

しかし、膜を介したタンパク質を介した水輸送に関する最初の報告は、アグレがこのテーマについて初めて出版する前の1986年にゲオルゲ・ベンガらによってなされた。 ^{[25] [26]}これにより、ベンガの研究はアグレからもノーベル賞委員会からも十分に評価されていないという論争が巻き起こった。^[27]

アクアポリンは「細胞の配管システム」です。水は組織的に細胞内を移動し、アクアポリン水路を持つ組織では最も速く移動します。^[28]長年、科学者は水が細胞膜から漏れていると仮定しており、実際に一部の水は漏れています。しかし、これでは水が一部の細胞をそれほど速く移動できる理由を説明できませんでした。^[28]

アクアポリンは、イオンやその他の溶質の通過を防ぎながら、水分子 を細胞内外に選択的に伝導します。水チャネルとしても知られるアクアポリンは、膜貫通孔タンパク質です。アクアグリセロポリンとして知られるものの中には、アンモニア、CO ₂、グリセロール、尿素などの他の小さな非荷電溶解分子も輸送するものがあります。たとえば、アクアポリン3チャネルの孔幅は8～10オングストロームで、150～200 Daの親水性分子の通過を許可します。しかし、水孔は、膜の電気化学的電位差を維持するために不可欠な、プロトンを含むイオンを完全にブロックします。^[29]

水分子は一列に並んでチャネルの孔を通過します。水チャネルの存在は膜の水透過性を高めます。これらは植物の水輸送システム^[30]や干ばつや塩ストレスに対する耐性にも不可欠です。^[31]

アクアポリンタンパク質は、6つの膜貫通 αヘリックスから構成されています。これらは細胞膜に埋め込まれています。アミノ末端とカルボキシル末端は細胞の内部を向いています。アミノ末端とカルボキシル末端は互いに似ており、ヌクレオチドのパターンを繰り返しているように見えます。これは、以前は半分の大きさだった遺伝子が倍増してできた可能性があります。ヘリックスの間には、細胞膜に出入りする5つの領域（A～E）があり、そのうち2つは疎水性（B、E）で、アスパラギン-プロリン-アラニン（「NPAモチーフ」）パターンを持っています。これらは独特の砂時計の形を作り、水路は中央が狭く、両端が広くなっています。^{[29] [32]}

AQP1チャネルのもう一つの、さらに狭い部分は「ar/R選択性フィルター」であり、アクアポリンがさまざまな分子の通過を選択的に通過させたりブロックしたりできるようにするアミノ酸のクラスターです。^[33]

アクアポリンは細胞膜内で4つの部分からなるクラスター（テトラマー）を形成し、4つのモノマーのそれぞれが水路として機能します。アクアポリンの種類によって水路の大きさは異なり、最も小さいタイプは水のみを通過させます。^[29]

X線プロファイルは、アクアポリンが2つの円錐形の入口を持っていることを示しています。この砂時計の形は、最適な透過性に向かう自然選択プロセスの結果である可能性があります。^[34]適切な開口角度を持つ円錐形の入口は、実際に流体力学的チャネルの透過性を大幅に向上させることが示されています。^[34]

シミュレーションでは、アクアポリンチャネルは分子が一列に並んでいるため、水だけが通過できるように見えます。アクアポリンの局所電界に導かれて、各水分子内の酸素は前を向いて入り、途中で向きを変え、酸素が後ろを向いた状態で出ていきます。^[35]チャネルの2つの半分に反対向きの静電ポテンシャルを配置することで、陽子の流れを防ぎながら水は自由に通過できます。^[36]

芳香族/アルギニンまたは「ar/R」選択性フィルターは、水分子に結合して、孔に侵入しようとする他の分子を排除するのに役立つアミノ酸のクラスターです。これは、アクアポリンが水分子を選択的に結合して通過させ、他の分子の侵入を防ぐことができるメカニズムです。ar/Rフィルターは、NPAモチーフの両側にあるヘリックスB（HB）とE（HE）の2つのアミノ酸グループと、ループE（LE1、LE2）の2つのグループで構成されています。通常、その位置はNPAモチーフの外側の8Åで、通常はチャネルの最も狭い部分です。その狭さにより、水分子間の水素結合が弱まり、正電荷を帯びたアルギニンが水分子と相互作用して、望ましくない陽子を濾過できるようになります。^[37]

哺乳類には13種類のアクアポリンが知られています。そのうち6種類は腎臓に存在しますが^[38] 、さらに多くのアクアポリンが存在すると推測されています。最も研究されているアクアポリンの比較を次の表に示します。

植物では、水は土壌から根を通じて吸収され、根で水は皮質から維管束組織へと伝わります。これらの組織には、アポプラスト経路、シンプラスト経路、経細胞経路として知られる3つの水の流れの経路があります。具体的には、アクアポリンは植物の細胞膜に加えて液胞膜にも見られ、経細胞経路は、細胞膜と液胞膜を介した水の輸送を伴います。^{[41]植物の根が、アクアポリンを阻害することが知られている}塩化水銀にさらされると、水の流れは大幅に減少しますが、イオンの流れは減少しません。これは、イオンの輸送とは独立した水輸送のメカニズム、つまりアクアポリンが存在するという見解を裏付けています。^[42]アクアポリンは、植物の発育を維持するために必要なプロセスである、拡大する細胞への水の流入を可能にすることで、伸長成長に大きな役割を果たすことができます。^[41]植物のアクアポリンは、ミネラル栄養とイオンの解毒に重要です。これらは両方ともホウ素などのミネラルの恒常性維持に不可欠です。^[43]

植物のアクアポリンは4つの主要な相同サブファミリー、またはグループに分けられます。^[44]

• 細胞膜内在性タンパク質（PIP）^[45]
• トノプラスト内在タンパク質（TIP）^[46]
• ノジュリン26様内在性タンパク質（NIP）^[47]
• 小型塩基性内在性タンパク質（SIP）^[48]

これらの 5 つのサブファミリーは、その後 DNA 配列に基づいて、より小さな進化的サブグループに分割されました。PIP は PIP1 と PIP2 の 2 つのサブグループに分かれ、TIP は TIP1、TIP2、TIP3、TIP4、TIP5 の 5 つのサブグループに分かれています。各サブグループはさらにアイソフォームに分割されます (例: PIP1;1、PIP1;2)。アイソフォームの命名法は歴史的に進化的パラメーターではなく機能的パラメーターに基づいているため、異なるアクアポリン間の進化的関係の研究により、植物アクアポリンに関するいくつかの新しい命題が生まれました。^[49]植物におけるさまざまなアクアポリンアイソフォームの選択の中には、細胞および組織特異的な発現のユニークなパターンもあります。^[41]

植物のアクアポリンがサイレンシングされると、葉の水力伝導性と光合成は低下する。 ^{[50]植物のアクアポリンの}ゲーティングが起こると、タンパク質の細孔を通る水の流れが止まる。これは、干ばつにより植物の細胞水量が少ない場合など、さまざまな理由で起こる可能性がある。^[51]アクアポリンのゲーティングは、ゲーティング機構とアクアポリンの相互作用によって行われ、タンパク質の 3D 変化を引き起こして細孔を塞ぎ、細孔を通る水の流れを阻止する。植物では、少なくとも 2 つのアクアポリン ゲーティング形式がある。干ばつに反応して特定のセリン残基の脱リン酸化によるゲーティングと、洪水に反応して特定のヒスチジン残基のプロトン化によるゲーティングである。アクアポリンのリン酸化は、温度に反応して花びらを開閉することに関与している。^{[52] [53]}

大型固有タンパク質（LIP）^{[54]と呼ばれる特定のアクアポリンは、}珪藻類や褐藻類などのヘテロコントスで発見されています。LIPには、大部分のMIPに典型的な2番目の保存されたNPAモチーフの代わりにNPMモチーフが含まれています。

アクアポリンは、真菌類のサッカロミセス・セレビシエ（酵母）、細胞性粘菌、カンジダ、ウスチラゴ、原生動物のトリパノソーマ、マラリア原虫で発見されています。^[30]

アクアポリンの変異に起因する疾患として、2つの明確な例が特定されています。アクアポリン2遺伝子の変異は、ヒトにおいて遺伝性の腎性尿崩症を引き起こします。^[9]一方、アクアポリン0遺伝子の不活化変異のホモ接合体であるマウスは、先天性 白内障を発症します。 ^[55]少数の人々が、アクアポリン1の重度または完全な欠乏症であると特定されています。彼らは一般的に健康ですが、尿中の溶質を濃縮する能力と、飲料水が不足した場合に水分を節約する能力に欠陥があります。^{[56] [57]アクアポリン1の標的欠失を持つマウスも、腎髄質で}逆流増殖 によって溶質を濃縮できないため、水分節約機能に欠陥があります。^[58]アクアポリンは、尿産生の増加を引き起こす疾患である、後天性の腎性尿崩症において重要な役割を果たしています。 ^[59] アクアポリン2はバソプレシンによって調節され、バソプレシンは細胞表面受容体に結合するとcAMPシグナル伝達経路を活性化する。その結果、アクアポリン2を含む小胞が形成され、水分の吸収が増加して循環に戻る。アクアポリン2バソプレシン受容体の変異は、後天性尿崩症の原因である。ラットでは、リチウム塩の投与、血中カリウム濃度の低下（低カリウム血症）、血中カルシウム濃度の上昇（高カルシウム血症）によるアクアポリン2の調節障害によって、後天性腎性尿崩症が引き起こされる可能性がある。^{[60] [61] [62]ヒトでは、} アクアポリン4に対する自己免疫反応によってデビック病が発生する。^[8]アクアポリンを操作できれば、心臓病における体液貯留や脳卒中後の脳浮腫などの医学的問題を解決できる可能性がある。^[28]

ウィキメディア・コモンズには、アクアポリンに関連するメディアがあります。

• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるアクアポリン
• アニメーション ( MPEGファイル、nobel.se)
• 計算生体分子動力学グループ。「アクアポリンの動画と写真」。マックス・プランク研究所。2006年4月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2008年1月23日閲覧。
• 理論および計算生物物理学グループ。「アクアポリンの構造、ダイナミクス、機能」。イリノイ大学アーバナ・シャンペーン校。2008年 1 月 23 日閲覧。