Rev-ErbA アルファ

NR1D1
利用可能な構造 電子データ オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 1A6Y、1GA5、1HLZ、3N00
識別子
エイリアス	NR1D1、EAR1、THRA1、THRAL、ear-1、hRev、核受容体サブファミリー1グループDメンバー1、REVERBA、REVERBalpha
外部ID	オミム：602408; MGI : 2444210;ホモロジーン: 23324;ジーンカード：NR1D1; OMA :NR1D1 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体17（ヒト）[1] バンド 17q21.1 始める 40,092,793 bp [1] 終わり 40,100,589 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 11番染色体（マウス）[2] バンド 11|11 D 始める 98,658,758 bp [2] 終わり 98,666,159 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 脚の皮膚 腹部の皮膚 膵管細胞 右肺 子宮頸管 前脛骨筋 小脳の傍小葉 ブロードマン領域10 小脳の右半球 乳首 トップの表現 網膜の神経層 リップ 足首 上前頭回 食道 大動脈弁 海馬歯状回顆粒細胞 一次視覚野 上腕三頭筋 足首関節 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 DNA結合 配列特異的DNA結合 RNAポリメラーゼII転写調節領域配列特異的DNA結合 転写コリプレッサー活性 DNA結合転写因子活性 亜鉛イオン結合 金属イオン結合 RNAポリメラーゼIIシス調節領域配列特異的DNA結合 ステロイドホルモン受容体活性 DNA結合転写抑制活性、RNAポリメラーゼII特異的 核受容体活性 コアプロモーター配列特異的DNA結合 タンパク質結合 ヘム結合 転写コリプレッサー結合 DNA結合転写因子活性、RNAポリメラーゼII特異的 Eボックスバインディング 転写シス調節領域結合 転写因子結合 核受容体コアクチベーター活性 シグナル伝達受容体の活性 細胞成分 細胞質 細胞投影 樹状突起棘 核質 樹状突起 核 核体 RNAポリメラーゼII転写調節因子複合体 生物学的プロセス 細胞分化 グルコース刺激に対する細胞反応に関与するインスリン分泌の調節 転写の調節、DNAテンプレート リズミカルなプロセス 概日体温恒常性 胆汁酸生合成過程の正の調節 RNAポリメラーゼIIによる転写の負の制御 遺伝子発現の概日リズム調節 脂肪細胞分化の調節 転写、DNAテンプレート 転写の正の制御、DNAテンプレート 脂質代謝プロセスの調節 グリコーゲン生合成プロセス 概日リズムの調節 概日リズム プロテアソームタンパク質分解プロセス RNAポリメラーゼIIプロモーターからの転写開始 レプチンに対する反応 転写の負の調節、DNAテンプレート リポ多糖に対する細胞反応 B型膵臓細胞増殖の調節 Toll様受容体4シグナル伝達経路の負の調節 ステロイドホルモンを介したシグナル伝達経路 細胞内受容体シグナル伝達経路 コレステロール恒常性 多細胞生物の発達 ホルモンを介したシグナル伝達経路 脂質に対する反応 RNAポリメラーゼIIによる転写の正の制御 寒冷誘発性熱産生の負の調節 タンパク質の不安定化 概日睡眠/覚醒周期の調節 I-κBキナーゼ/NF-κBシグナル伝達の負の制御 炎症反応の抑制 アストロサイトの活性化の抑制 インターロイキン-1に対する細胞反応 腫瘍壊死因子に対する細胞反応 神経炎症反応の負の調節 ミクログリア細胞の活性化の抑制 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 9572 217166 アンサンブル ENSG00000126368 ENSMUSG00000020889 ユニプロット P20393 Q3UV55 RefSeq (mRNA) NM_021724 NM_145434 RefSeq (タンパク質) NP_068370 NP_663409 場所 (UCSC) 17章: 40.09 – 40.1 Mb 11 章: 98.66 – 98.67 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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Rev-Erbアルファ（Rev-Erbɑ）は、核受容体サブファミリー1グループDメンバー1（NR1D1）としても知られ、細胞内転写因子の核受容体（NR）ファミリーの2つのRev-Erbタンパク質のうちの1つです。ヒトでは、REV-ERBɑはNR1D1遺伝子によってコードされており、これは動物種間で高度に保存されています。 ^[5]

Rev-Erbɑ は、正の時計要素Bmal1の抑制を通じて、コア概日時計の調節に重要な役割を果たします。また、代謝経路や免疫経路など、概日リズム制御下にあるいくつかの生理学的プロセスを調節します。 ^{[6] [7]} Rev-Erbɑ mRNA は、その発現において概日振動を示し、哺乳類では脳や骨格筋、脂肪組織、肝臓などの代謝組織で高度に発現しています。^{[6] [8]}

Rev-Erbɑ は、1989年に宮島宣之氏らによって発見されました。彼らは、同じ遺伝子座の反対のDNA鎖から転写された、ヒト17番染色体上の2つのerbA ホモログを特定しました。遺伝子の1つは、ニワトリ甲状腺ホルモン受容体に非常に類似したタンパク質をコードし、もう1つは、彼らがear-1と名付け、後にRev-Erbɑとして説明されました。^[9]このタンパク質は、1990年にMitchell A. Lazar、Karen E. Jones、William W. Chinによって初めてRev-Erbɑという名前で参照されました。彼らは、ヒト胎児骨格筋ライブラリからRev-Erbɑ相補DNAを単離しました。ラットの遺伝子と同様に、彼らはヒトRev-Erbɑがヒト甲状腺ホルモン受容体α（THRA、c-erbAα）の反対の鎖から転写されることを発見しました。^[10]

Rev-Erbɑ が概日リズムの制御に関与していることが初めて示唆されたのは 1998 年で、Aurelio Balsalobre、Francesca Damiola、Ueli Schibler がラット線維芽細胞における Rev-Erbɑ の発現が日周リズムを示していることを実証した。^{[11] Rev-Erbɑ が}転写翻訳フィードバック ループ (TTFL)の重要な役割を担っていることが初めて特定されたのは 2002 年で、実験により Rev-Erbɑ がBmal1遺伝子の転写を抑制する働きがあり、Rev-Erbɑ の発現が他の TTFL 構成要素によって制御されていることが実証された。これにより Rev-Erbɑ が TTFL の正ループと負ループをつなぐリンクであることが確立された。^[12]

NR1D1 （核内受容体サブファミリー1グループDメンバー1）遺伝子は、染色体17に位置し、ヒトではタンパク質REV-ERBɑをコードしている。これはヒト甲状腺ホルモン受容体α（THRA、c-erbAα）の反対鎖から転写され、NR1D1とTHRA cDNAは269塩基で相補的である。^{[10]この遺伝子は8つの}エクソンを持つ7,797塩基で構成され、1つのスプライスバリアントのみを形成する。^[5] NR1D1プロモーター自体はREV-ERB応答エレメント（RevRE）を含み、これは自己調節および別の核内受容体転写因子であるレチノイン酸受容体関連オーファン受容体α（RORɑ）による調節の両方による遺伝子発現の調節を可能にする。 ^[8] NR1D1はプロモーターにEボックスも含み、これはBMAL1による調節を可能にする。ヒトでは、NR1D1（REV-ERBɑ）は脳や骨格筋、脂肪組織、肝臓などの代謝組織で高発現している。^{[8] [6]}

ゲノム解析から、NR1D1遺伝子はすべての動物の最も最近の共通祖先に存在し、チンパンジー、イヌ、マウス、ラット、ニワトリ、ゼブラフィッシュ、カエル、ショウジョウバエなど、検査された378種に相同遺伝子が存在することが示唆されている。 ^[13]ラットの相同遺伝子Nr1d1との比較では、 DNA結合ドメインとカルボキシ末端ドメインで高い保存性があり、反対鎖上のc-erbA alpha-2とRev-Erbɑの転写も保存されている。 ^[10]ヒトでは、NR1D1にはNR1D2（REV-ERBβ ）という1つの相同遺伝子のみがあり、これは3番染色体に位置し、重複イベントから生じた可能性が高い。^[14]しかし、NR1D1とNR1D2はどちらも核内受容体ファミリーのメンバーであり、共通の祖先を共有していることを示している。このように、NR1D1はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（PPARD）やレチノイン酸受容体アルファ（RARA）などの他の核受容体遺伝子と機能的に関連している。^{[13]さらに、研究では}NR1D1 / THRA遺伝子座がRARA遺伝子と遺伝的に関連していることが示されている。^{[6] [15]}

ヒトNR1D1遺伝子は、614アミノ酸からなるタンパク質産物（REV-ERBα）を生成する。^[5] REV-ERBαには、C末端のDNA結合ドメイン（DBD）とリガンド結合ドメイン（LBD）、および活性調節を可能にするN末端ドメインを含む3つの主要な機能ドメインがある。 ^{[16] [17]} これら3つのドメインは、核受容体タンパク質の共通の特徴である。^[8]

Rev-Erbタンパク質は、LBDを介して核受容体によるコアクチベーターのリクルートメントと活性化に必要なC末端のヘリックスを持たない点で、他の核受容体とは異なります。 ^[18]代わりに、Rev-ErbαはLBDを介して核受容体コリプレッサー（NCoR）および別の密接に関連したコリプレッサーであるレチノイドおよび甲状腺受容体のサイレンシングメディエーター（SMRT）と相互作用しますが、NCoRとの相互作用は構造適合性のためより強くなります。^{[18] Rev-Erbαの}内因性リガンドであるヘムは、NCoRとの相互作用をさらに安定化します。^{[18] [8]} Rev-Erbαによる抑制には、クラスIヒストン脱アセチル化酵素3（HDAC3） -NCoR複合体との相互作用も必要です。 HDAC3の触媒活性は、NCoRまたはSMRTと複合体を形成した場合にのみ活性化されるため、ヒストンの脱アセチル化を介して遺伝子抑制が起こるためには、Rev-Erbαがこの複合体と相互作用する必要がある。^[6]他のHDACがRev-Erbαの機能に役割を果たすかどうかはまだ不明である。^[6] Rev-Erbαは、転写活性化因子レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ROR）と相互作用するため、一般にROREと呼ばれる特定のDNA配列に結合することにより、NCoR-HDAC3複合体をリクルートする。この配列は、A/T配列が先行する「AGGTCA」ハーフサイトからなる。^[18] Rev-Erbαは、2つのC4型ジンクフィンガーを含むDBDドメインを介してこの配列の主溝に結合します。^{[18] Rev-Erbαは、このRORE部位で}競合的結合を介してモノマーとして遺伝子活性化を抑制できるが、NCoRとの相互作用および活性遺伝子抑制には2つのRev-Erbα分子が必要である。これは、2つのRev-Erbα分子が別々のROREに結合することによって発生するか、またはROREの直接反復である応答要素（RevDR2）に結合することによるより強い相互作用として発生する可能性がある。^[18]

マウスでは、N末端調節ドメインにカゼインキナーゼ1イプシロン（Csnk1e）によるリン酸化の重要な部位が含まれており、Rev-Erbαの適切な局在を助け、さらにこのドメインはギャップジャンクションタンパク質1（GJA1）遺伝子の活性化に必要であることが示されている。^{[19] [20]}

Rev-Erbαは概日代謝反応を調整すると考えられている。^{[21]概日リズムは、これらの日々のリズムを生成および維持する連動した}転写/翻訳フィードバック調節ループ（TTFL）によって駆動され、Rev-Erbαは哺乳類の二次TTFLに関与している。一次TTFLは、このループ内の遺伝子、特にperおよびcryのリズミカルな発現に寄与する転写活性化タンパク質CLOCKおよびBMAL1を特徴とする。^[22]これらの遺伝子の発現は、その後、負のフィードバックを介してCLOCK:BMAL1転写を阻害する。^[12] Rev-Erbβおよびオーファン受容体RORαと連携して働くRev-Erbαを特徴とする二次TTFLは、BMAL1をさらに制御することによってこの一次TTFLを強化すると考えられている。^[23] RORαはRev-Erbαと同じ応答要素を共有しているが、遺伝子転写に対しては反対の効果を発揮する。 BMAL1の発現はRev-Erbαによって抑制され、RORαによって活性化される。^[24] CLOCK:BMAL1の発現は、Rev-Erbαタンパク質をコードするNR1D1の転写を活性化する。Rev-Erbαの発現が増加すると、BMAL1の転写が抑制され、ループが安定化する。^[25]哺乳類の主な概日時計である視交叉上核 におけるRORαとRev-Erbαの振動発現^[26]は、BMAL1発現の概日パターンにつながる。これら2つの受容体によるBMAL1プロモーターの占有は、哺乳類のコアクロック機構の適切なタイミングの鍵となる。^[21]

Rev-erbαは脂質代謝、胆汁酸代謝、グルコース代謝を制御することで全身の代謝を調節する役割を果たしている。 [ ^27] Rev-Erbαは概日信号を代謝および炎症調節反応に中継し、逆もまた同様であるが、この関係の正確なメカニズムは完全には解明されていない。^[21]

Rev-erbαは、その抑制活性を介して、肝臓アポリポタンパク質、ステロール調節エレメント結合タンパク質、および脂肪酸伸長酵素 elovl3の発現を制御します^{[28] [29] [30]}さらに、Rev-erbαのサイレンシングは、脂肪生成の重要な制御因子である脂肪酸合成酵素の減少と関連しています。^[30] Rev-erbα欠損マウスは、トリグリセリドレベルの上昇により脂質異常症を呈し^[31]、ヒトのRev-erbα多型は肥満と関連付けられています。^[32] Rev-erbαは、白色脂肪細胞と褐色脂肪細胞の脂肪形成も制御します。 ^[9] Rev-Erbα転写は脂肪形成プロセス中に誘導され、Rev-erbαの過剰発現は脂肪形成を促進します。研究者らは、脂肪細胞機能におけるRev-erbαの役割が、脂質貯蔵や脂肪分解などのプロセスのタイミングに影響を与え、BMI制御の長期的な問題に寄与している可能性があると提唱している。^[28] Rev-erbαはまた、主要な胆汁酸生合成経路の最初の速度制御酵素をコードするCyp7A1を間接的にダウンレギュレーションすることによって胆汁酸代謝を調節する。 ^[21]

Rev-erbαはグルコース代謝において間接的および直接的な役割を果たしている。BMAL1はグルコース産生とグリコーゲン合成に大きく影響するため、BMAL1の調節を通じてRev-erbαは間接的にグルコース合成を調節する。^[33]より直接的には、膵臓におけるRev-erbαの発現は、それぞれグルカゴンとインスリンを産生するα細胞とβ細胞の機能を調節する。^[34]

Rev-erbαは転写複合体核因子Tとの相互作用を通じて筋形成に関与する。^[29]また、筋細胞分化に関与する遺伝子の発現を抑制し、マウス骨格筋で概日リズムに発現する。Rev-erbα機能の喪失はミトコンドリアの含有量と機能を減らし、運動能力の低下につながる。過剰発現は改善につながる。^{[34] [30]}

このタンパク質は軟骨の健全性にも関与している。既知の核受容体の中で、Rev-erbαは変形性関節症の軟骨で最も多く発現している。^[35] ある研究では、変形性関節症の患者では、正常な軟骨と比較してRev-erbαレベルが低下していることが判明した。^[36]関節リウマチ（RA）に関する研究では、骨と軟骨の破壊を抑制するため、RA患者に対するRev-erbαアゴニストによる治療の可能性が示唆されている。^[37]

Rev-erbαは哺乳類の炎症反応に寄与する。^{[34]マウスの平滑筋細胞では、このタンパク質は}インターロイキン6（IL-6）とシクロオキシゲナーゼ-2の発現をアップレギュレーションする。ヒトでは、 LPSに対する免疫反応を引き起こすToll様受容体（TLR-4）を抑制することで、リポ多糖（LPS）誘発性エンドトキシン反応を制御する。^{[28] [34]脳では、Rev-erbαの欠失により}ミクログリア活性化の振動が乱れ、炎症誘発性転写産物の発現が増加する。^[19]

多くの免疫および炎症性タンパク質は概日リズムの振動行動を示し、研究により Rev-erbα 欠損マウスはこれらの振動を示さなくなったことが示されており、特にIL-6、IL-12、CCL5、CXCL1、CCL2で顕著である。^{[38] Rev-erbα は、腸の健康を調節し、リンパの発達を担う}グループ 3 先天性リンパ細胞(ILC3)の発達にも関与していることが示唆されている。REV-ERBα はRORγt の発現を促進し、RORγt は ILC3 の発現に必要である。Rev-erbα は ILC3 サブセットで高度に発現している。^[39]

Rev-erbαは記憶と気分の調節に関与していると考えられている。Rev-erbαノックアウトマウスは短期記憶、長期記憶、文脈記憶に欠陥があり、海馬機能に欠陥が見られる。^[40]さらに、Rev-erbαはチロシン水酸化酵素遺伝子の転写を抑制することで、マウスの中脳ドーパミン産生と気分関連行動の調節に関与している可能性が示唆されている。 ^[41]ドーパミン関連機能障害は気分障害、特に大うつ病性障害、季節性情動障害、双極性障害と関連している。ヒトのNR1D1遺伝子座の遺伝子変異も双極性障害の発症と関連している。^[41]

Rev-erbαはリチウムを介した双極性障害の治療の標的として提案されており、リチウムは間接的に翻訳後レベルでタンパク質を調節する。リチウムは、 Rev-erbαをリン酸化して安定化させる酵素であるグリコーゲン合成酵素キナーゼ（GSK 3β）を阻害する。リチウムがGSK 3βに結合すると、Rev-erbαが不安定になり、機能が変化する。^[41]この研究は、双極性障害のリチウムなど、情動障害の治療薬の開発に関係している。^[30]

• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における NR1D1+タンパク質、+ヒト