発見 チャールズ・ダーウィンが 1880年代に植物の青色光に対する反応を初めて記録したが、原因となる色素の特定に関する研究が始まったのは1980年代になってからだった。 [ 7 ] シロイヌナズナ フォトリアーゼと高い配列相同性を示した。 [ 8 ] 保存 ドメインが示されている。アイソフォームdのヌクレオチド位置6から491はデオキシリボジピリミジンフォトリアーゼ との保存ドメインを示し、位置288から486はDNAフォトリアーゼのFAD結合ドメインとの保存ドメインを示している。[ 9 ] 相同体 の産物は光分解酵素活性を示さず、代わりに概日光 色素 であると仮説された新しいクラスの青色光 受容体であることが明らかになった。[ 10 ] ショウジョウバエ マウスで Cry 相同体が同定された。[ 11 ] [ 12 ]
進化の歴史 クリプトクロム（CRY1、CRY2）は、進化的に古く高度に保存されたタンパク質であり、あらゆる生物界に存在するフラボタンパク質スーパーファミリーに属します。クリプトクロムは、光によって活性化され、紫外線によるDNA損傷 の修復に関与する細菌酵素 であるフォトリアーゼに由来し、密接に関連しています。
真核生物 では、クリプトクロムはもはやこの本来の酵素活性を保持していません。シロイヌナズナ cry1 遺伝子のT-DNA 標識アレルを使用することで、研究者らはcry1 遺伝子が光分解酵素活性を持たず、独自のC末端テール を持つフラボタンパク質をコードしていることを突き止めました。[ 13 ] ショウジョウバエのcry ノックアウト変異体の研究により、後にクリプトクロムタンパク質が哺乳類の概日時計の調節にも関与していることが発見されました。ショウジョウバエのcry 遺伝子も同様に、光分解酵素活性を持たないフラボタンパク質をコードし、プテリン 発色団 にも結合します。[ 13 ] Cry 変異体（cry b ）は、光受容細胞で ルシフェラーゼ 、PER 、TIM タンパク質の不規則なレベルを発現していることがわかりました。[ 13 ] cry b 同調することができなかったため、研究者らは、背側および腹側外側ニューロン ( ショウジョウバエ の主要なペースメーカー細胞 )が依然として効果的に機能していると結論付けた。[ 13 ] ただし、 cry b 環境の手がかり に行動的に同調することができなかった。[ 13 ] これらの発見により、研究者らは、 cry によってコードされるクリプトクロムタンパク質がショウジョウバエの 光同調に必要であると結論付けた。哺乳類では、ショウジョウバエの クリプトクロムタンパク質のタンパク質類似体が発見され、光分解酵素活性を欠くという特徴的な性質を持っていたため、研究者らはそれをクリプトクロムタンパク質と同じクラスに分類することを検討した。[ 13 ] マウスでは、 cry1 の 発現が最も大きいのは視交叉上核 (SCN) で、そのレベルは周期的に変動する。[ 13 ] cry1の 発現に周期的な変動が見られることから、研究者らはcry1が 哺乳類の概日リズムの同調にも必要であると結論付けた。
クリプトクロムタンパク質の進化史におけるよくある誤解は、哺乳類と植物のタンパク質が互いにオルソログであり、共通のフォトリアーゼ遺伝子から直接進化したというものである。しかし、ゲノム解析によると、哺乳類とショウジョウバエのクリプトクロムタンパク 質は、植物のクリプトクロムタンパク質よりも(6-4)フォトリアーゼタンパク質との配列類似性が高いことが示されている。 [ 13 ] cry 遺伝子から互いに独立して新しい機能を繰り返し進化させることで、収斂進化 の特異な事例を示している可能性が高い。[ 13 ]
Worthington ら (2003) の研究によると、クリプトクロムは最初に細菌で進化し、Vibrio cholerae [ 14 ] 葉酸 とフラビンの補因子を持っている。 [ 14 ] [ 14 ] Cashmore AR ら (1999) は、動物のクリプトクロムとシロイヌナズナ (6-4) フォトリアーゼタンパク質の間で保存されたゲノム領域に基づいて、哺乳類のクリプトクロムは植物と動物が分岐した直後の進化史の後期に発達したと仮説を立てている。[ 13 ] CLOCK 、およびCYCLE タンパク質の共進化と同時に発達したと仮説を立てているが、正確な進化の時期と進化のメカニズムを決定するには、現時点では十分な証拠がない。[ 13 ]
関数
光屈性 植物において、クリプトクロムは青色光に反応して光屈性 、すなわち光源に向かって方向性のある成長を媒介する。この反応には、フォトトロピンと呼ばれる 独自の光受容体が存在することが現在では知られている。
フィトクロム やフォトトロピンとは異なり、クリプトクロムはキナーゼで はありません。そのフラビン 発色団 は光によって還元され、細胞核 に輸送され、そこで膨圧に 影響を与え、その後の茎の伸長を引き起こします。具体的には、Cry2は 青色光による子葉 と葉の伸長に関与しています。形質転換 植物におけるCry2の 過剰発現は、青色光刺激による子葉の伸長を増加させ、その結果、少数の一次葉と花ではなく、多数の幅広の葉と花のない状態になります。[ 16 ] [ 17 ]
光形態形成 クリプトクロム受容体は、光形態形成 を介して植物が青色光に反応する原因となる。これらは、種子や実生の発育、そして栄養成長期から開花期への移行を制御するのに役立つ。
シロイヌナズナ では、CRY1は胚軸伸長の主要な阻害因子であるが、CRY2は青色光強度が低い条件下で胚軸伸長を阻害する。CRY2は長日条件下で開花を促進する。[ 18 ]
CRY遺伝子は、いくつかの方法で光形態形成を媒介します。CRYのC末端は、光形態形成と開花時期を抑制するE3ユビキチンリガーゼであるCONTITUTIVE PHOTOMORPHOGENIC 1 (COP1)と相互作用します。この相互作用によりCOP1の活性が阻害され、ELONGATED HYPOCOTYL 5 (HY5)などの転写因子が蓄積します。[ 19 ] オーキシン とブラシノステロイド （BR）シグナル伝達を阻害して光形態形成を促進することができる。[ 18 ]
光の捕捉 このテーマに関する多くの研究にもかかわらず、ショウジョウバエ シロイヌナズナ におけるクリプトクロムの光受容 と光伝達 は、まだ十分に理解されていません。クリプトクロムは、プテリン（ 5,10-メテニルテトラヒドロ葉酸 （MTHF）の形）とフラビン（FADの形）という2つの発色団を持つことが知られています。[ 20 ] 光子 を吸収する可能性があり、シロイヌナズナ では、プテリンは380 nmの波長で、フラビンは450 nmの波長で吸収するようです。過去の研究では、プテリンによって捕捉されたエネルギーがフラビンに伝達されるモデルが支持されています。[ 21 ] 還元され、おそらくクリプトクロムの特定のドメインの リン酸化を 媒介します。これにより、シグナル伝達 チェーンが引き起こされ、細胞核 内の遺伝子制御 に影響を与える可能性があります。
新しい仮説[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] ATP分子を静電的に反発し、それによって光子吸収前に ATP 結合ポケットを覆っているタンパク質のC末端ドメインも反発する。結果として生じるタンパク質のコンフォメーションの変化は、C末端のこれまでアクセスできなかったリン酸化部位のリン酸化につながり、そのリン酸化されたセグメントは、光形態形成の負の調節因子COP1 の同じ結合部位をめぐって競合することにより、転写因子HY5を遊離させる可能性がある。
ショウジョウバエ では別のメカニズムが働いている可能性がある。ショウジョウバエ CRYにおけるフラビン補因子の真の基底状態については依然として議論があり、FADが酸化型であるとするモデルもあれば[ 25 ] 、フラビン補因子がアニオン ラジカル 型FAD− として存在するとするモデルを支持するものもある。 FAD−に還元されることを観察した。 • 光によって。さらに、光還元を阻害する変異は CRY の光誘導分解に影響を与えなかったが、FAD −の安定性を変化させる変異は • CRY光受容体機能を破壊した。[ 26 ] [ 27 ] これらの観察結果は、 FAD− の基底状態を支持するものである。 FAD − 光子の吸収によって二重項 状態または四重項状態に励起され、その結果、CRYタンパク質の構造変化が起こる。 [ 28 ]
また、 Amphimedon queenslandica のデモスポンジ 幼生の環状眼は、青色光感受性クリプトクロム (Aq-Cry2) を発現しており、これが走光性を媒介している可能性がある。対照的に、ほとんどの動物の目は、光受容細胞で発現する光感受性 オプシン を使用しており、環境からの光に関する情報を神経系に伝達する。しかし、A. queenslandica は他の 海綿動物 と同様に神経系を持たない。また、他の多くのG タンパク質共役受容体 (GPCR) を持っているにもかかわらず、完全に配列決定されたゲノムにも オプシン 遺伝子 は存在しない。したがって、この海綿動物の独特な目は、光を検出して走光性を媒介するために、おそらくクリプトクロムや他のタンパク質を用いた別のメカニズムを進化させてきたに違いない。[ 29 ]
虹彩機能 単離された虹彩は、さまざまな種において光機械変換応答（PMTR）を介して光に反応して収縮し、そのためにはメラノプシンまたはクリプトクロムのいずれかが必要である。 [ 30 ] [ 31 ] CRY遺伝子の活性化に伴って起こる。 [ 30 ] CRY 遺伝子ノックアウトで阻害され、フラビン還元酵素が阻害されると減少したが、メラノプシン拮抗薬の添加によって損なわれることはなかった。[ 30 ] CRY1 およびCRY2タンパク質は虹彩 筋管 で見つかり、これらの遺伝子の転写の減少はPMTRを阻害した。[ 30 ] したがって、最大の虹彩PMTRは、 CRY を介したPMTRによる平滑筋線維ではなく、横紋筋線維の発達に対応している。[ 30 ]
概日リズム 動物や植物の研究から、クリプトクロムが概日リズムの生成と維持に極めて重要な役割を果たしていることが示唆されている。[ 32 ] [ 33 ] ショウジョウバエ では、クリプトクロム（dCRY）は青色光受容体として働き、概日時計への光入力を直接調節する。[ 34 ] 転写 抑制因子として働く。 [ 35 ] オオカバマダラ を含む一部の昆虫は、哺乳類型とショウジョウバエ 型の両方のクリプトクロムを持っており、クリプトクロムの光感知と転写抑制の両方の役割を含む祖先の時計機構の証拠となっている。[ 36 ] [ 37 ]
Cry 変異体は 概日リズムが変化しており、Cryが 概 日ペースメーカーに影響を与えることを示している。Cryに変異を持つショウジョウバエは 、 mRNAの周期性がほとんどまたは全く見られない。[ 38 ] cry b 、 DDまたはLDのいずれにおいてもPERまたはTIMタンパク質の周期性を示さない。 [ 39 ] Cry1 またはCry2遺伝子を欠損するマウスは、自由走行周期が異なって変化するが、 光同調 は可能である。しかし、Cry1 とCry2の両方を欠損するマウスは、LDとDDの両方において不規則であり、常に Per1 mRNAレベルが高い。これらの結果は、クリプトクロムが光受容の役割を果たすとともに、マウスのPer遺伝子発現の負の調節因子としても機能することを示唆している。[ 40 ]
ショウジョウバエ ではショウジョウバエ では、クリプトクロムは 1 つのCry 遺伝子 (d Cry) によってのみコードされ、青色光受容体として機能します。青色光に曝露すると、C 末端が欠失した常に活性な CRY 変異体 (CRYΔ) と同様のコンフォメーションが誘導されます。[ 28 ] TIMに結合することを促進します。 [ 41 ] [ 28 ] [ 34 ] [ 42 ] dCRY に結合した dTIM は、ユビキチン-プロテアソーム 系によって分解されます。[ 28 ] [ 42 ]
光パルスは同調させませんが、完全な光周期LDサイクルは、ショウジョウバエ脳の 腹側 外側ニューロンの周期を駆動することができます。これらのデータは他の結果とともに、CRYが ショウジョウバエ の体内時計の細胞自律的な光受容体であり、非パラメトリック同調（短い離散的な光パルスによる同調）に役割を果たしている可能性があることを示唆しています。しかし、外側ニューロンは青色光CRY経路とロドプシン 経路の両方を介して光情報を受け取ります。したがって、CRYは光知覚に関与し、概日時計への入力ですが、光情報への唯一の入力ではありません。CRY経路がない場合でも持続的なリズムが示されており、その場合、ロドプシン経路が何らかの光入力を提供していると考えられています。[ 43 ] 酸化還元に基づくメカニズムを必要とすると考えられている。このCRYを介した光応答は、 オプシン ノックアウトショウジョウバエ において、光応答後数秒以内に活動電位の 発火を増加させることが示されている。[ 44 ]
クリプトクロムは、概日リズムに関与する多くの遺伝子と同様に、mRNA およびタンパク質レベルで概日周期性を示します。ショウジョウバエ では、Cry mRNA濃度は明暗サイクル（LD）の下で周期的に変化し、明期には高レベル、暗期には低レベルになります。[ 38 ] [ 38 ] Cry 遺伝子の転写も同様の傾向で周期的に変化します。[ 38 ] しかし、CRYタンパク質レベルは、 Cry 転写およびmRNAレベルとは異なる方法で周期的に変化します。LDでは、CRYタンパク質は明期には低レベル、暗期には高レベルになり、DDでは、CRYレベルは主観的な昼夜を通じて継続的に増加します。[ 38 ] このように、CRYの発現は転写レベルでは時計によって、翻訳 および翻訳後レベルでは光によって制御されています。[ 38 ]
Cry の過剰発現は概日光応答にも影響を与える。ショウジョウバエ では、Cryの 過剰発現によりハエの低強度光に対する感受性が増加する。[ 38 ] [ 38 ]
哺乳類では 哺乳類では、クリプトクロムタンパク質はCry1 とCry2という2つの遺伝子によってコードされている。
クライ1 Cry1は 、哺乳類の概日性光受容体であるCRY1タンパク質をコードしています。マウスでは、Cry1の発現は、概日リズムの生成に関与する脳領域である 視交叉上核 で概日リズムを示し、mRNAレベルは明期にピークに達し、暗期に最小値に達します。[ 46 ] [ 46 ]
CRY1は哺乳類ではTIMホモログとして確立されているが、哺乳類における光受容体としてのCRY1の役割は議論の的となっている。初期の論文では、CRY1には光非依存性機能と光依存性機能の両方があることが示唆されていた。Selby CPら（2000）が行った研究では、ロドプシンを持たないがクリプトクロムを持つマウスは依然として光に反応することがわかった。しかし、ロドプシンもクリプトクロムも持たないマウスでは、光感受性のメディエーターであるc-Fos [ 47 ] メラノプシンが 主要な概日光受容体であり、特にメラノプシン細胞が眼 と視交叉上核（SCN）間の同調とコミュニケーションを媒介するというデータが支持されている。[ 48 ] [ 49 ]
哺乳類の正常な概日リズムは、 Cry1 プロモーターの活性化後のCry1 の遅延発現に大きく依存している。Per2プロモーターの活性化とPer2 mRNAレベルのリズムはほぼ同じ位相であるが、Cry1 mRNAの産生は Cry1 プロモーターの活性化に対して約4時間遅れる。[ 50 ] E/E'ボックス とDボックス要素、および遺伝子の最初のイントロン内のRevErbA / ROR結合要素（RRE）の組み合わせによって媒介される。 [ 51 ] Cry1 −/− Cry2 −/− 二重ノックアウト細胞にCry1プロモーターのみを トランスフェクションしても （構成的Cry1 発現を引き起こす）、リズム性を回復するには不十分である。これらの細胞で概日リズムを回復するには、プロモーターと最初のイントロンの 両方をトランスフェクションする必要がある。[ 51 ]
CRY1が睡眠覚醒パターンが家族間でどのように遺伝する かに関与しているという証拠がある。CRY1Δ11という変異は、概日リズムの遅延を引き起こす。[ 52 ] CRY1Δ11 は、遺伝子の自己抑制 セクション が欠失したスプライシングバリアントである。 [ 52 ] これは、CLOCKとBMAL の親和性を高めることで遅延を引き起こし、結果として周期が長くなる。[ 52 ] 睡眠覚醒相後退症候群 として知られる障害を引き起こす。[ 52 ]
CRY1は、特に時間的制御を介して、 DNA修復 の重要な調節因子でもあります。[ 53 ] CRY1の枯渇は ミスマッチ修復、UV、ヌクレオチド除去 などのDNA修復ネットワークに影響を及ぼします。[ 53 ] がん では、CRY1はDNA損傷によって安定化され、その結果、CRY1の発現は前立腺がんの予後 不良と関連付けられます。[ 53 ] 腫瘍形成促進性のため、さらなる研究ではCRY1を 治療標的 として使用することができます。
CRY1の変異は、代謝出力に関してヒトに影響を与える可能性があります。2021年の研究によると、排便 によって測定された代謝出力は、 野生型 とCRY1Δ11変異を持つ参加者で大きく異なっていました。[ 52 ] 代謝出力が遅れていました。 [ 52 ]
磁気受容 鳥類の量子磁気受容にはラジカルペア機構が提唱されている。 [ 54 ] 磁気受容とは、生物が磁場を感知して方向、高度、位置を認識する感覚である。実験データによると、鳥の目の光受容ニューロンのクリプトクロムは、 渡り の際の磁気定位に関与していると考えられている。[ 55 ] クリプトクロムは、ショウジョウバエ 磁場 感知能力にも不可欠であると考えられている。[ 56 ] シロイヌナズナ 植物のクリプトクロムにも影響を与えることが報告されていた。青色光（赤色光ではない）が存在する場合、成長行動は磁場の影響を受けるようであった。[ 57 ] [ 58 ]
クリプトクロムは青色光に曝されると、相関スピンを持つ ラジカル のペアを形成する。 [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] 網膜 ニューロンの光感受性に影響を与え、全体として動物が磁場を感知できるという結果になる可能性がある。[ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 63 ] [ 64 ]
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