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| アーントル | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | ARNTL、BMAL1、BMAL1c、JAP3、MOP3、PASD3、TIC、bHLHe5、アリール炭化水素受容体核輸送体様 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602550; MGI : 1096381;ホモロジーン：910;ジーンカード：ARNTL; OMA :ARNTL - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ベーシックヘリックスループヘリックス ARNT 様タンパク質 1またはアリール炭化水素受容体核転座タンパク質様タンパク質 1 ( ARNTL )、あるいは脳および筋肉 ARNT 様 1は、ヒトでは染色体 11、領域 p15.3 のBMAL1遺伝子によってコード化されるタンパク質です。 MOP3、および、あまり一般的ではないが、bHLHe5、BMAL、BMAL1C、JAP3、PASD3、およびTICとしても知られています。
BMAL1は、基本的なヘリックスループヘリックス（bHLH）と2つのPASドメインを持つ転写因子をコードしています。ヒトのBMAL1遺伝子は、 11番目の染色体のp15バンドに位置する24のエクソンがあると予測されています。[4] BMAL1タンパク質は626アミノ酸長で、分子概日リズムの生成を担う哺乳類の自己調節性転写翻訳負のフィードバックループ（TTFL）の正の要素の1つとして重要な役割を果たしています。研究により、BMAL1は、ヒトの概日時計が機能するために欠かせない唯一の時計遺伝子であることが明らかになっています。[5] BMAL1は、高血圧、糖尿病、肥満の感受性の候補遺伝子としても特定されており、[6] [7] BMAL1の変異は、不妊、糖新生と脂肪生成の問題、睡眠パターンの変化に関連しています。[8]ゲノムワイドプロファイリングによると、 BMAL1は、すべての時計遺伝子と代謝を制御するタンパク質をコードする遺伝子を含む、ヒトゲノムの150以上の部位を標的としていると推定されています。[9]
歴史
BMAL1遺伝子は、1997年3月にJohn B. HogeneschらによってMOP3 [10]という名前で、4月に池田と野村によってPASドメイン転写因子のスーパーファミリーの一部として最初に発見されました[11] 。 [10] 1998年にHogeneschによるMOP3の追加特性評価により、bHLH-PAS転写因子CLOCKのパートナーとしての役割が哺乳類の概日時計機能に不可欠であることが明らかになりました。[12] Hogeneschグループによって最初に知られていたMOP3タンパク質は、 MOP4、CLOCK、および低酸素誘導因子と二量体を形成することがわかりました。[10] BMAL1とARNTLという名前は、後の論文で採用されました。 BMAL1タンパク質の概日リズム調節における最も初期の発見された機能の1つは、CLOCK-BMAL1（CLOCK-ARNTL）ヘテロダイマーに関連しており、これはEボックスエンハンサーを介して結合し、バソプレシンをコードするAVP遺伝子の転写を活性化する。[13]しかし、マウスでこの遺伝子をノックアウトすると、運動やその他の行動における概日リズムが完全に失われるまで、概日リズムにおけるこの遺伝子の重要性は十分に認識されていませんでした。[14]
遺伝学
規制のビーマル1活動
SIRT1は、脱アセチル化を介して概日リズムでBMAL1:CLOCKヘテロ二量体の転写活性を阻害することにより、PERタンパク質の分解を制御します。[15] PERタンパク質の分解は、大きなタンパク質複合体の形成を防ぎ、BMAL1:CLOCKヘテロ二量体の転写活性を脱阻害します。CRYタンパク質もFBXL3タンパク質からのポリユビキチン化によって分解するようにシグナルが送られ、 BMAL1:CLOCKヘテロ二量体の活性が脱阻害されます。[16]
概日リズム調節 TTFL ループに加えて、Bmal1 の転写は、Bmal1のプロモーター内のレチノイン酸関連オーファン受容体応答エレメント結合部位 (RORE) への競合的結合によっても調節されます。 CLOCK/BMAL1 ヘテロ二量体は、Rev-Erbαおよび RORα/β 遺伝子のプロモーター領域の E ボックス要素にも結合し、 REV-ERB および ROR タンパク質の転写と翻訳をアップレギュレーションします。 REV-ERBα および ROR タンパク質は、二次フィードバックループを介して BMAL1 発現を調節し、 Bmal1プロモーター内のRev-Erb /ROR 応答エレメントへの結合を競合します。その結果、 BMAL1 発現は REV-ERBα によって抑制され、 ROR タンパク質によって活性化されます。同じファミリーの他の核受容体 ( NR1D2 ( Rev-erb-β )、NR1F2 ( ROR-β )、およびNR1F3 ( ROR-γ )) も同様にBmal1転写活性に作用することが示されています。 [17] [18] [19] [20]
BMAL1のいくつかの翻訳後修飾は、 CLOCK/BMAL1フィードバックループのタイミングを決定します。BMAL1のリン酸化は、ユビキチン化と分解、および脱ユビキチン化と安定化の標的となります。BMAL1のアセチル化はCRY1をリクルートしてCLOCK/BMAL1のトランス活性化を抑制します。 [21]小さなユビキチン関連修飾子3によるBMAL1のSUMO化は、核内でのユビキチン化をシグナルし、CLOCK/BMAL1ヘテロ二量体のトランス活性化につながります。[22] CLOCK/BMAL1のトランス活性化は、[23]カゼインキナーゼ1εによるリン酸化によって活性化され、MAPKによるリン酸化によって阻害されます。[24] CK2αによるリン酸化はBMAL1の細胞内局在を制御し[25]、GSK3Bによるリン酸化はBMAL1の安定性を制御し、ユビキチン化を準備する。[26]
2004年、Roraは視交叉上核（SCN）内のBmal1転写の活性化因子であり、その中核時計によって制御されていることが発見されました。[27] Roraは、正常なBmal1発現と日常の運動活動の強化に必要であることがわかりました。 [27]これは、 Bmal1発現を抑制する孤児核受容体RORAとREV-ERBαの相反する活動が、概日時計機能の維持に重要であることを示唆しています。[27]現在、Roraは自閉症との関連性について調査されており、これは概日リズム調節因子としての機能の結果である可能性があります。[28]
種の分布
ヒトやマウスなどの哺乳類に加えて、Arntl遺伝子の相同遺伝子は魚類（AF144690.1）[29] 、鳥類（Arntl）[30] 、爬虫類、両生類（XI.2098）、およびショウジョウバエ（Cycle、相同C末端ドメインを欠いているが、CLOCKタンパク質と二量体を形成するタンパク質をコードする）にも見られます。[31]概日リズムで制御される哺乳類のArntlとは異なり、ショウジョウバエのCycle（遺伝子）は恒常的に発現しています。[32]ヒトでは、この遺伝子に対して2つの異なるアイソフォームをコードする3つの転写バリアントが見つかっています。[11] これらの転写バリアントの重要性は不明です。
突然変異と病気
Arntl遺伝子は、ラットの第1染色体の高血圧感受性遺伝子座に位置している。この遺伝子座内の一塩基多型（SNP）の研究では、 Arntlをコードする配列に発生し、 II型糖尿病および高血圧に関連する2つの多型が見つかった。ラットモデルからヒトモデルに翻訳された場合、この研究は、Arntl遺伝子の変異がII型糖尿病の病理における原因的役割を果たしていることを示唆している。[33]最近の表現型データはまた、この遺伝子[34]とそのパートナーであるClock [35]がグルコース恒常性と代謝の調節に役割を果たしていることを示唆しており、これが破壊されると低インスリン血症または糖尿病につながる可能性がある。[36]
他の機能に関しては、別の研究では、CLOCK/BMAL1複合体がヒトLDLRプロモーター活性をアップレギュレーションすることが示されており、Arntl遺伝子もコレステロールの恒常性に役割を果たしていることを示唆しています。[37] さらに、BMAL1は興奮性と発作閾値に影響を及ぼすことが示されています。[38]さらに、BMAL1遺伝子の発現は、他のコア時計遺伝子の発現とともに、双極性障害患者で低いことが発見され、これらの患者の概日機能に問題があることを示唆しています。[39] Bmal1のSNPは、双極性障害との関連があることが確認されました。[40] Arntl、Npas2、およびPer2は、ヒトの季節性情動障害とも関連付けられています。[41]アルツハイマー病患者はBMAL1メチル化のリズムが異なり、その誤調節が認知障害に寄与していることを示唆しています。[42]研究では、BMAL1と他の時計遺伝子が自閉症スペクトラム障害（ASD）に関連する時計制御遺伝子の発現を促進することも示されています。[43]最後に、BMAL1は機能的遺伝子スクリーニングを通じてp53腫瘍抑制経路の推定調節因子として特定されており、癌細胞が示す概日リズムに関与している可能性があることを示唆しています。[44] [45]
多発性硬化症（MS）の動物モデル、すなわち実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）モデルでは、毎日の概日リズムが疾患の病理において重要な役割を果たすことが示されています。[46]マウスのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（MOG）ペプチドによる活性免疫によるEAEの誘発は、活動期に比べて効率的です。[47] EAEの誘発の不均衡は、 T細胞と骨髄細胞におけるBMAL1の発現に大きく依存しています。T細胞または骨髄特異的なBmal1の欠失は、より重篤な病理を引き起こすことが示されており、休息と活動の誘発効果を無効にするのに十分です。[47]
構造
BMAL1 タンパク質には、結晶構造に従って 4 つのドメインが含まれています。基本的なヘリックス ループ ヘリックス(bHLH) ドメイン、PAS-A および PAS-B と呼ばれる2 つのPAS ドメイン、およびトランス活性化ドメインです。CLOCK:BMAL1 タンパク質の二量体化には、CLOCK と BMAL1 の両方の bHLH、PAS A、および PAS B ドメイン間の強力な相互作用が関与し、3 つの異なるタンパク質インターフェイスを持つ非対称ヘテロ二量体を形成します。CLOCK と BMAL1 間の PAS-A 相互作用には、 CLOCK PAS-A のα ヘリックスとBMAL1 PAS-A のβ シート、および BMAL1 PAS-A ドメインの α ヘリックス モチーフと CLOCK PAS-A の β シートの相互作用が関与します。[48] CLOCKドメインとBMAL1 PAS-Bドメインは平行に積み重なり、BMAL1 PAS-BのβシートとCLOCK PAS-Bのらせん表面のTyr 310やPhe 423などの異なる疎水性残基が隠蔽される。 [48]特定のアミノ酸残基、特にCLOCK His 84とBMAL1 Leu 125との重要な相互作用は、これらの分子の二量体化において重要である。[49]
関数
概日時計
哺乳類のBMAL1遺伝子によってコードされるタンパク質は、PASドメイン、CLOCK（またはそのパラログ、NPAS2）を介して2番目のbHLH-PASタンパク質と結合し、核内でヘテロ二量体を形成します。[16]このヘテロ二量体は、BHLHドメインを介して、Per（Per1とPer2）およびCry遺伝子（Cry1とCry2 ）のプロモーター領域にあるEボックス 応答要素[16]に結合します。[16]この結合により、 Per1、Per2、Cry1、およびCry2 mRNAの転写がアップレギュレーションされます。
PERおよびCRYタンパク質が十分なレベルに蓄積されると、それらはPASモチーフによって相互作用して大きなリプレッサー複合体を形成し、核内に移動してCLOCK:BMAL1ヘテロ二量体の転写活性を阻害します[50] 。これにより、 PerおよびCry遺伝子の転写のヘテロ二量体活性化が阻害され、PERおよびCRYのタンパク質レベルが低下します。この転写翻訳負のフィードバックループ（TTFL）は、カゼインキナーゼ1εまたはδ（ CK1εまたはCK1δ）によるPERタンパク質のリン酸化によって細胞質内で調節され、これらのタンパク質を26Sプロテアソームによる分解の標的とします。[16] [51]夜行性マウスのTTFLループでは、Bmal1遺伝子の転写レベルは主観的夜間のCT18でピークに達し、主観的日中のCT6でピークに達するPer、Cry、およびその他の時計制御遺伝子の転写レベルとは逆位相です。このプロセスは約24時間の周期で発生し、この分子メカニズムがリズミカルであるという考えを支持しています。[52]
妊娠
基本ヘリックスループヘリックスARNT様タンパク質1、またはより一般的にはBmal1として知られているタンパク質は、ClockおよびNpas2タンパク質とヘテロ二量体を形成すると、Eボックス要素を介して概日リズムの遺伝子発現を制御する転写因子をコードします。[53]これは、さまざまな生理学的プロセスを環境の合図に同期させることにより、そのタイミングを決定します。[54] > この調整の中心は、哺乳類では視交叉上核（SCN）です。[54] Bmal1の欠陥は、睡眠障害、 [55]代謝障害、[56]免疫機能障害[57]および腫瘍形成に関連するさまざまな臓器系にわたる概日リズムの乱れを引き起こします。[58] Bmal1 の概日リズムの調節は、母体の概日リズムコミュニケーションを介して、排卵、受精、胚および胎児の発育などの生殖生理学に影響を及ぼします。[59]研究では、Bmal1 を欠くマウスは、不規則な周期や生殖能力の低下などの生殖機能の低下を示すことが示唆されています。 [60]交代勤務と慢性的な時差ぼけは、早産、低出生体重、妊娠糖尿病などの結果と相関することが示唆されています。[61]マウスの遺伝子ノックアウトモデルは、転写翻訳フィードバックループにおける Bmal1 の役割と、その欠如が概日リズムやその他の生理学的プロセスに与える影響を理解するのに役立っています。[62]これらのノックアウトモデルは、個人医療と病気の予防に関する新しい洞察を明らかにするのに役立っています。[63]
ノックアウト研究
Arntl遺伝子は、哺乳類の時計遺伝子調節ネットワーク内で必須の要素である。これは、マウスモデルで単一ノックアウトが分子レベルと行動レベルの両方で不整脈を生成する唯一の遺伝子であるため、ネットワーク内で敏感なポイントである。[14]時計の欠陥に加えて、これらのArntl-ヌルマウスは生殖の問題も抱えており、[64]身長が小さく、老化が早く、[65]進行性関節症[66]があり、野生型マウスよりも全体的な運動活動が低下しています。ただし、最近の研究では、ArntlとそのパラログBmal2の概日機能にいくらかの冗長性がある可能性があることが示唆されています。[67] BMAL1 KOは胎児致死ではなく、成体でBMAL1が除去されたマウスはBMAL1 KOマウスの症状を発現しません。[68]最近の研究では、BMAL1 KOマウスは、社会性の低下、過度の定型的かつ反復的な行動、運動学習障害など、自閉症のような行動変化を示すことがわかっています。これらの変化は、脳内のmTORシグナル伝達経路の過剰活性化に関連しており、抗糖尿病薬メトホルミンによって改善することができます。[69]
BMAL1の結合は、非概日リズム因子を含む多数の因子によって組織特異的に制御されている。[70]次に、組織特異的KOが特有の効果を引き起こす。骨芽細胞BMAL1 KOマウスは野生型マウスよりも骨量が少ないことから、BMAL1は骨代謝に重要であることが示されている。 [71]また、BMAL1は肝臓代謝産物の調節、インスリン分泌と膵島の増殖、脂肪細胞の分化と脂肪生成、骨格筋のグルコース代謝を調節するため、エネルギー代謝にも重要である。[42] [72]興味深いことに、BMAL1の全体的KOはマウスの食物予期活動（FAA）に影響を与えないが、SCN外の視床下部の特定の領域でBMAL1を欠失させるとFAAがなくなる。[73]ノックアウト研究では、BMAL1が概日時計と免疫系応答の間の重要なメディエーターであることが実証されている。Ccl2の調節が失われることで、骨髄細胞におけるBMAL1 KOは、単球の動員、病原体の除去、抗炎症反応の阻害をもたらす（関節症の表現型と一致する）。[74] TNF-αやIL-1βなどの免疫細胞は、 相互にBMAL1の活性を抑制します。[74]最後に、BMAL1とHSF1の相互作用は、時計の同期と生存促進因子の放出を引き起こし、BMAL1が細胞ストレスと生存反応に寄与していることを強調しています。[75]
BMAL1欠損hESC由来心筋細胞は、収縮力の低下、カルシウム調節異常、筋原線維の乱れなど、拡張型心筋症の典型的な表現型を示した。さらに、BMAL1欠損hESC心筋細胞ではミトコンドリア分裂とミトファジーが抑制され、ミトコンドリアの酸化的リン酸化が著しく低下し、心筋細胞機能が低下した。[76]
インタラクション
Arntl は以下と相互作用することが示されています:
- アリール炭化水素受容体[10]
- 時計[77] [78] [79]
- CREBBP [80] [81]
- クライ1 [81]
- EP300 [81]
- EPAS1 [77]
- HIF1A [77]
- NPAS2 [77] [79]
- SUMO3 [22]
- BNIP3 [76]
参照
- Arntl2 - Arntl2 (Bmal2) は Arntl (Bmal1) の相同遺伝子であり、基本的なヘリックスループヘリックス PAS ドメイン転写因子をコードする。これも概日リズムの役割を果たすことが示されており、そのタンパク質 BMAL2 は CLOCK タンパク質と転写活性ヘテロ二量体を形成する。また、低酸素症にも関与している可能性がある。[82]
- Cycle - Cycle はArntl のDrosophila melanogasterオルソログです。
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