Rev-ErbAベータ

NR1D2
利用可能な構造 電子データ オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 4N73、2V0V、2V7C、3CQV
識別子
エイリアス	NR1D2、BD73、EAR-1R、RVR、核受容体サブファミリー1グループDメンバー2、REVERBB、REVERBbeta
外部ID	オミム：602304; MGI : 2449205;ホモロジーン: 3763;ジーンカード：NR1D2; OMA :NR1D2 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体3（ヒト）[1] バンド 3p24.2 始める 23,945,286 bp [1] 終わり 23,980,617 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 14番染色体（マウス）[2] バンド 14|14 A2 始める 18,204,054 bp [2] 終わり 18,239,127 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 アキレス腱 上腕二頭筋 上腕二頭筋の骨格筋組織 精巣上体頭 腹直筋の骨格筋組織 精巣上体の尾 壁側胸膜 浅側頭動脈 精巣上体 網膜色素上皮 トップの表現 小脳虫部 小脳葉 虹彩 脈絡叢上皮 内側膝状体 中央隆起 ハベヌラ 内側背核 外耳の皮膚 外側膝状体 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 DNA結合 配列特異的DNA結合 DNA結合転写因子活性 亜鉛イオン結合 金属イオン結合 ステロイドホルモン受容体活性 核受容体活性 コアプロモーター配列特異的DNA結合 タンパク質結合 RNAポリメラーゼIIシス調節領域配列特異的DNA結合 DNA結合転写抑制活性、RNAポリメラーゼII特異的 DNA結合転写因子活性、RNAポリメラーゼII特異的 シス調節領域配列特異的DNA結合 転写シス調節領域結合 RNAポリメラーゼII転写調節領域配列特異的DNA結合 転写因子結合 核受容体コアクチベーター活性 シグナル伝達受容体の活性 細胞成分 核 核質 RNAポリメラーゼII転写調節因子複合体 細胞質 生物学的プロセス 転写の調節、DNAテンプレート 骨格筋細胞分化の調節 リズミカルなプロセス 転写、DNAテンプレート 転写の正の制御、DNAテンプレート 脂質代謝プロセスの調節 概日リズムの調節 炎症反応の調節 脂質恒常性 RNAポリメラーゼIIプロモーターからの転写開始 転写の負の調節、DNAテンプレート ステロイドホルモンを介したシグナル伝達経路 細胞内受容体シグナル伝達経路 RNAポリメラーゼIIによる転写の負の制御 エネルギー恒常性 多細胞生物の発達 ホルモンを介したシグナル伝達経路 細胞分化 脂質に対する反応 RNAポリメラーゼIIによる転写の正の制御 概日行動 炎症反応の抑制 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 9975 353187 アンサンブル ENSG00000174738 ENSMUSG00000021775 ユニプロット Q14995 Q6NSM0 Q60674 RefSeq (mRNA) NM_001145425 NM_005126 NM_011584 RefSeq (タンパク質) NP_001138897 NP_005117 NP_035714 場所 (UCSC) 3 章: 23.95 – 23.98 Mb 14章: 18.2 – 18.24 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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Rev-Erb ベータ (Rev-Erbβ) は、核受容体サブファミリー 1 グループ D メンバー 2 (NR1D2) としても知られ、Rev-Erb タンパク質ファミリーのメンバーです。 Rev-Erbβ はRev-Erbαと同様に、転写因子の核受容体スーパーファミリーに属し、遺伝子プロモーターへの結合を通じて遺伝子発現を調節することができます。^{[5] Rev-Erbβ は Rev-Erbα とともに、}概日時計の主要な調節因子として機能します。 これら 2 つのタンパク質は部分的に重複しています。^[6]現在の研究では、Rev-Erbβ は Rev-Erbα ほど概日時計の維持に重要ではないことが示唆されています。 Rev-Erbα のノックアウト研究では、顕著な概日リズムの乱れが生じますが、Rev-Erbβ では同じことは確認されていません。 Rev-Erbα に対する Rev-Erbβ の補償は組織によって異なり、Rev-Erbβ の別の役割を解明するにはさらなる研究が必要です。^[7]

この遺伝子は中枢神経系、末梢神経系、脾臓、上下顎突起、および血管島で発現している。Rev-Erbβは誘導シグナルの伝導に重要な役割を果たし、分化ニューロンの制御を助ける。^[5]

Rev-Erbβは1994年にB. DumasらがそのcDNAを単離し、新しい受容体BD73と命名したときに発見されました。^{[5] Rev-Erbβという名前は、数か月後にEva Enmark、Tommi Kainu、Markku Tapio Pelto-Huikko、Jan Ǻke Gustafssonによるラットの脳から}Rev-Erbアルファ cDNAを単離した論文で造られました。^[8]

Rev-Erbβ の新しいアイソフォームである Rev-Erbβ 2 は、1995 年の数ヶ月後に N. Giambiagi らによってラットcDNA を使用して発見されました。 ^[7]彼らは、Rev-Erbβ 1 タンパク質が Rev-Erbβ 2 よりも 195アミノ酸長いことを除いて、Rev-Erbβ 1 と同一であることを発見しました。しかし、さらなる研究により、発見された Rev-Erbβ 2 cDNA は、選択的スプライシングと異なるポリアデニル化部位の使用によって生じた Nr1d2 遺伝子のスプライス バリアントである可能性が高いことが示されました。

哺乳類では、NR1D2（核受容体サブファミリー1グループDメンバー2）遺伝子はタンパク質Rev-Erbβをコードしています。NR1D1とは異なり、NR1D2の反対側の鎖には重要な読み枠がなく、遺伝子は3番染色体の順方向鎖に位置しています^。[9]  位置が異なっているにもかかわらず、NR1D1遺伝子とNR1D2遺伝子は高い相同性があり、ゲノム内ではパラログです。^[5]  ヒトでは、NR1D2遺伝子自体に10のエクソンが含まれており、5231塩基対（ NR1D2-201）から600塩基対（NR1D2-204）までの5つのスプライスバリアント（NR1D2-201 - NR1D2-205）を形成しています。ただし、 NR1D2-201のみが機能的なタンパク質を生成します。哺乳類では、NR1D2（Rev-Erbβ）は全身に発現しており、脳、肝臓、骨格筋、脂肪組織などいくつかの組織で高い発現がみられます。^[9]

ヒトのNR1D2配列を他の種と比較すると、動物全体で高いレベルの保存性があり、マウス、ニワトリ、トカゲ、ゼブラフィッシュなど 472 個の相同遺伝子が発見されていることがわかります。NR1D1と同様に、これはNR1D2が最新の共通動物祖先に存在していたことを示唆しています。NR1D2はヒトではNR1D1遺伝子という1 つの相同遺伝子のみを持ち、これは 17番染色体上にあります。しかし、この遺伝子は核受容体ファミリーの他のメンバーと密接に関連しており、甲状腺ホルモン受容体ベータ( THRB )、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ( PPARD )、レチノイン酸受容体ベータ( RARB ) など、他の核受容体遺伝子と機能的に関連しています。連鎖解析により、NR1D2とTHRB は3 番染色体上で近接しているために高度に連鎖しており、両方ともRARBに連鎖していることが明らかになっています。NR1D1/THRA遺伝子座とRARA遺伝子の連鎖と組み合わせると、これら2つの遺伝子クラスターは重複イベントから生じたことが示唆される。^[10]

ヒトNR1D2遺伝子は579アミノ酸のタンパク質産物（REV-ERBβ）を生成する。Rev-Erbβは構造と転写抑制のメカニズムの両方においてRev-Erbαに類似している。Rev-Erbαと同様に、Rev-Erbβは核受容体タンパク質に共通する3つの主要な機能ドメインを持ち、その中にはRev-Erb相同遺伝子で高度に保存されているC末端のDNA結合ドメイン（DBD）とリガンド結合ドメイン（LBD）、および活性調節を可能にするN末端ドメインがある。 ^[11]

Rev-Erbαと同様に、Rev-Erbβは、2つのC4型ジンクフィンガーを含むDBDを介して2つのクラスのDNA応答要素に結合できます。 ^[12]これらの2つのクラスには、転写活性化因子レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ROR）との相互作用から一般にROREと呼ばれるDNA配列と、RevDR2として知られるROREの直接反復2要素が含まれます。^[13] Rev-Erbタンパク質は、核受容体によるLBDを介したコアクチベーターのリクルートメントと活性化に必要なC末端のヘリックスを持たない点で、他の核受容体とは異なります。代わりに、Rev-Erbは、構成的転写活性化因子RORの結合を防ぐことで単一のRORE要素に競合的に結合することによりモノマーとして、またはRevDR2部位に結合してホモダイマーとして転写を抑制できます。 ^[14] Rev-Erbホモ二量体は、核受容体コリプレッサー（NCoR）、またはより弱い相互作用として、レチノイドおよび甲状腺受容体のサイレンシングメディエーター（SMRT）との相互作用に必要である。NCoRとの相互作用は、Rev-Erbリガンド結合ポケットに^{[説明が必要]}を結合するヘムとの相互作用によって安定化される。Rev-Erbβはヘムと複合すると構造変化を起こし、その構造からヘリックス3、7、および11が移動してリガンド結合ポケットを拡大し、ヘムを収容することがわかる。Rev-Erbタンパク質による抑制には、クラスIヒストン脱アセチル化酵素3（HDAC3）とNCoRの相互作用も必要であり、その結果、ヒストン脱アセチル化による遺伝子抑制が起こる。^[12]

Rev-Erbβは、Rev-Erbαと同一または類似の日周プロファイルを持つゲノムRev-Erbα結合部位に結合します。このタンパク質は、時計と代謝遺伝子の調節を維持し、Rev-Erbαが欠損しているときにシステムの機能を保護します。Rev-Erbβは、 Rev-Erbαが欠損している場合に代謝障害による機能喪失を補います。肝臓と代謝プロセスは、Rev-Erbαが欠損していてもRev-Erbβが存在する場合でも実行できます。Rev-ErbαとRev-Erbβの両方が欠損すると、細胞は不整脈になります。^[15]

Rev-Erbβが欠損すると、代謝活動のパフォーマンスに大きな変化が生じ、劇的な影響が生じる可能性があります。例:

• Rev-Erbβ欠損は、遺伝子発現の概日リズムネットワークの結合形成に大きな違いを引き起こしますが、コア時計遺伝子発現は振動したままです。
• Rev-Erbα も Rev-Erbβ も存在しない場合、コアクロック遺伝子の発現リズムには影響しませんが、他のリズミカルに発現する出力遺伝子には影響します。
• Rev-Erbβ欠損はPER2の概日リズムに変化をもたらさない。^[15]

Rev-Erbβは、レチノイン酸関連オーファン受容体α（RORα）のトランス活性化を阻害する役割を果たしている。RORαは、リポタンパク質 コレステロール、脂質 恒常性、炎症の調節に関与している。Rev-ErbβとRORαは、骨格筋などの同様の組織で発現している。これらは、骨格筋内で同様の発現パターン、標的遺伝子、同族配列を持っている。Rev-Erbβは、脂質吸収を助けるいくつかの遺伝子の発現を低下させる。Rev-Erbβは、骨格筋の脂質とエネルギーの恒常性を制御する。Rev-Erbβは、脂質異常症の治療や筋肉の成長の調節に有用である可能性がある。^[16]

Rev-Erbβも概日時計遺伝子であり、そのmRNAは生体内および血清同期細胞培養においてリズミカルな発現を示す。しかし、Rev-Erbβがコア概日時計の振動にどの程度寄与しているかは現在のところ不明である。しかし、ヘムは遺伝子抑制を媒介する関連Rev-Erbα受容体を介して肝臓の 糖新生遺伝子発現およびグルコース産出を抑制することが示されている。したがって、Rev-Erbα受容体はヘムを検出し、それによって細胞時計、グルコース 恒常性、およびエネルギー代謝を調整する。^[17]

Rev-Erbβは骨格筋 ミトコンドリアの生合成に関与している。もともとRev-ErbβはRev-Erbαと機能的に重複していると考えられていたが、最近の研究結果では微妙な違いがあることが証明されている。Rev-Erbβリガンドはメタボリックシンドロームなどの代謝障害の治療に使用できる可能性がある。骨格筋の代謝とエネルギーを制御し、治療の選択肢として有益となる可能性がある。^[18]

^[16]

Rev-Erbβ遺伝子は、特定のKO 変異体を生成することで、時計出力遺伝子の下流制御に寄与します。Rev-Erbβがコア概日時計で果たす機能のすべてと、それがRev-Erbαとどのように異なるのかはまだわかっていません。

• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における NR1D2+タンパク質、+ヒト