核ラミナ

核ラミナは、真核細胞の核内にある高密度（厚さ約30～100  nm）の線維ネットワークです。中間径フィラメントと膜関連タンパク質で構成されています。機械的なサポートを提供するほか、核ラミナはDNA複製や細胞分裂などの重要な細胞イベントを制御します。さらに、クロマチン組織化に関与し、核膜に埋め込まれた核膜孔複合体を固定します。

核ラミナは核膜の内核膜の内面と関連しているが、外核膜の外面は小胞体と連続している。^{[1]核ラミナは、}核質全体に広がる核マトリックスと構造が似ている。

核ラミナは、ラミンと核ラミン関連膜タンパク質の 2 つの成分から構成されています。ラミンは V 型中間径フィラメントで、DNA 配列の相同性、生化学的特性、細胞周期中の細胞内局在に基づいて、A 型 (ラミン A、C) または B 型 (ラミン B ₁、B ₂ )に分類できます。V 型中間径フィラメントは、拡張されたロッドドメイン(42 アミノ酸長い)を持ち、すべてC 末端に核局在シグナル(NLS)を持ち、典型的な三次構造を示すという点で、細胞質中間径フィラメントと異なります。ラミンポリペプチドは、長さとアミノ酸配列が高度に保存されている非 α ヘリカルリンカーによって分離された複数の α ヘリカルドメインを持つ、ほぼ完全なα ヘリックス構造を持っています。 C 末端とN 末端はどちらも非 α ヘリカルで、C 末端は免疫グロブリン型の折り畳みモチーフを持つ球状構造を呈しています。分子量は 60 ～ 80キロダルトン(kDa) です。核ラミンのアミノ酸配列には、中央のロッド ドメインの両側に 2 つのリン酸受容体部位も存在します。有糸分裂の開始時にリン酸化イベントが発生すると、構造変化が起こり、核ラミナの分解を引き起こします (この記事の後半で説明します)。

脊椎動物の ゲノムでは、ラミンは 3 つの遺伝子によってコードされています。選択的スプライシングによって、少なくとも 7 つの異なるポリペプチド(スプライス バリアント) が生成されます。そのうちのいくつかは生殖細胞に特有で、減数分裂中のクロマチン再編成に重要な役割を果たします。すべての生物がラミンをコードする遺伝子を同数持っているわけではありません。たとえば、Drosophila melanogasterには 2 つの遺伝子しかありませんが、 Caenorhabditis elegansには 1 つの遺伝子しかありません。

ラミンポリペプチドの存在はすべての動物の特性です。

核ラミン関連膜タンパク質は、内在性膜タンパク質または周辺膜タンパク質のいずれかです。最も重要なのは、ラミナ関連ポリペプチド 1 および 2 ( LAP1、LAP2 )、エメリン、ラミン B 受容体 (LBR)、オテフィン、および MAN1 です。これらは内膜内に位置しているか内膜と関連しているため、核ラミナの核膜への付着を仲介します。

核ラミナは、2つのラミンポリペプチドの相互作用によって組み立てられ、αヘリックス領域が互いに巻きついて2本鎖αヘリックスコイルドコイル構造を形成し、その後、複数の二量体が頭と尾で会合します。^[3]直線的に伸長したポリマーは、ポリマーが並んで会合することで横方向に伸び、核膜の下にある2D構造を形成します。核ラミナは、核に機械的な支持を与えることの他に、クロマチン組織、細胞周期調節、DNA複製、 DNA修復、細胞分化、アポトーシスに重要な役割を果たしています。

ゲノムの非ランダムな構成は、核ラミナがクロマチン構成に役割を果たしていることを強く示唆しています。ラミンポリペプチドは、マトリックス付着領域(MAR) と呼ばれる特定の DNA 配列の α ヘリカル (棒状) ドメインを介してクロマチンに結合する親和性があることがわかっています。MAR はおよそ 300～1000 bpの長さで、A/T 含有量が高いです。ラミン A と B は、テールドメインの配列要素を介してコアヒストンに結合することもできます。

ラミナと相互作用するクロマチンはラミナ関連ドメイン（LAD）を形成する。ヒトのLADの平均長は0.1～10 MBpである。LADの両側にはCTCF結合部位がある。 ^[4]

有糸分裂（前期、前中期）の開始時に、細胞機構は核膜、核ラミナ、核膜孔複合体などの構造を含むさまざまな細胞構成要素の分解に取り組んでいます。この核の分解は、有糸分裂紡錘体が（凝縮された）染色体と相互作用し、それらを動原体で結合できるようにするために必要です。

これらのさまざまな分解イベントは、サイクリン B / Cdk1タンパク質キナーゼ複合体 ( MPF )によって開始されます。この複合体が活性化されると、その後の他のタンパク質キナーゼの活性化と調節、またはこの細胞再編成に関与する構造タンパク質の直接リン酸化によって、細胞は有糸分裂に移行します。サイクリン B/Cdk ₁によるリン酸化の後、核ラミナは脱重合し、B 型ラミンは核膜の断片と結合したままになりますが、A 型ラミンは有糸分裂期の残りの間完全に可溶性のままです。

この段階での核ラミナの分解の重要性は、分解イベントの阻害が完全な細胞周期停止につながるという実験によって強調されています。

有糸分裂の終わり (有糸分裂後期、有糸分裂終期) には、核の再構築が時間的に高度に制御され、まだ部分的に凝縮された染色体の表面での「骨格」タンパク質の会合から始まり、核膜の組み立てが続きます。新しい核孔複合体が形成され、それを通じて核ラミンが NLS を使用して積極的に輸入されます。この典型的な階層構造から、この段階の核ラミナが安定化の役割を担っているのか、それとも何らかの制御機能を持っているのかという疑問が生じます。なぜなら、核ラミナがクロマチン周囲の核膜組み立てにおいて重要な役割を果たしていないことは明らかだからです。

胚発生におけるラミンの存在は、アフリカツメガエル、ニワトリ、哺乳類などのさまざまなモデル生物で容易に観察されます。アフリカツメガエルでは、胚発生のさまざまな段階でさまざまな発現パターンで存在する 5 つの異なるタイプが特定されています。主要なタイプは LI と LII で、ラミン B ₁および B2 の相同体であると考えられています。LA は、B 型ラミンとしてラミン A および LIII と相同であると考えられています。4 番目のタイプが存在し、生殖細胞に特異的です。

ニワトリの初期胚段階では、ラミンは B 型ラミンのみ存在します。その後の段階では、ラミン B ₁の発現パターンが減少し、ラミン A の発現が徐々に増加します。哺乳類の発達も同様に進行するようです。後者の場合も、初期段階で発現するのは B 型ラミンです。ラミン B1 は最高の発現レベルに達しますが、B2 の発現は初期段階では比較的一定で、細胞分化後に増加し始めます。比較的進んだ発達段階では、さまざまな種類の組織が発達するにつれて、ラミン A とラミン C のレベルが増加します。

これらの発見は、最も基本的な形態では、機能的な核ラミナには B 型ラミンのみが必要であることを示しています。

さまざまな実験から、核ラミナが DNA 複製の伸長段階で役割を果たしていることがわかっています。ラミンは伸長複合体の組み立てに不可欠な足場を提供するか、または核足場の組み立ての開始点を提供すると考えられています。

複製中には核ラミナに関連するラミンだけでなく、遊離ラミンポリペプチドも存在し、複製プロセスにおいて何らかの調節的役割を果たしているようです。

DNA二本鎖切断の修復は、非相同末端結合（NHEJ）または相同組換え（HR）の2つのプロセスのいずれかによって起こります。A型ラミンは、NHEJとHRで重要な役割を果たすタンパク質のレベルを維持することで遺伝的安定性を促進します。^[5] プレラミンAの成熟が欠損したマウス細胞は、DNA損傷と染色体異常が増加し、DNA損傷因子に対する感受性が高くなります。^[6]

アポトーシスはプログラムされた細胞死の一種で、組織の恒常性維持と病原体の侵入に対する生体の防御に重要な役割を果たします。アポトーシスは高度に制御されたプロセスであり、核ラミナが初期段階で分解されます。

有糸分裂中のリン酸化誘導分解とは対照的に、核ラミナはタンパク質分解切断によって分解され、ラミンと核ラミン関連膜タンパク質の両方が標的となります。このタンパク質分解活性は、アスパラギン酸(Asp) 残基 の後のラミンを切断するカスパーゼタンパク質ファミリーのメンバーによって実行されます。

_{核ラミンをコードする遺伝子（ラミンAやラミンB 1}など）の欠陥は、次のようなさまざまな疾患（ラミノパシー）に関係していると考えられています。 ^[7]

• エメリー・ドレフュス筋ジストロフィー- 筋肉が萎縮する病気
• プロジェリア- 早期老化
• 拘束性皮膚症- 極度に引き締まった皮膚やその他の重篤な新生児異常を伴う疾患

• Ayelet Margalit、Sylvia Vlcek、Yozef Gruenbaum、Roland Foisner ( 2005)。核膜の破壊と形成。細胞生化学ジャーナル95、454-465
• ブルース・アルバーツ他『細胞の分子生物学（第4版）』ガーランドサイエンス676-677
• ジェフリー・M・クーパー、ロバート・E・ハウスマン。細胞、分子論的アプローチ（第4版）。シナウアー・アソシエイツ 356-360
• Goldman et al.(2002) 「核ラミン：核構造の構成要素」 Genes and Development 16,533-547
• ジョアンナ・M・ブリッジャー、ニコール・フォーガー、イアン・R・キル、ハラルド・ヘルマン（2007年）。核ラミナ：ゲノム組織化のための構造的枠組みとプラットフォームの両方。FEBSジャーナル274、1354-1361
• Nico Stuurman、Susanne Heins、Ueli Aebi ( 1998)。核ラミン：その構造、集合および相互作用。構造生物学ジャーナル122、42-46
• Tripathi K、Muralikrishna B、Parnaik VK (2009) ラミンAロッドドメイン変異体の異なるダイナミクスと安定性 IJIB、5(1)、1-8

• ウィキメディア・コモンズの核ラミナに関連するメディア
• 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の Nuclear+Lamina