先天性全身性脂肪異栄養症

先天性全身性脂肪異栄養症
その他の名前	ベラルディネリ・ザイプ症候群
MRI画像では、疾患患者（G）と対照患者（A）の皮下脂肪の減少が示されています。
専門	内分泌学
症状	軽度の身体的特徴、皮下脂肪の欠如、筋肥大、インスリン抵抗性、巨人症/先端巨大症、旺盛な食欲[1]
合併症	心臓病、腎不全、肝硬変、不妊症（女性）、
通常の発症	出産後
種類	CGLタイプ1、CGLタイプ2、CGLタイプ3、CGLタイプ4

先天性全身性脂肪異栄養症（ベラルディネリ・セイプ脂肪異栄養症とも呼ばれる）は、皮下組織の脂肪が極端に少ないという特徴を持つ、極めてまれな常染色体劣性疾患である。^[2]これは脂肪異栄養症の一種で、脂肪の減少の程度によって代謝合併症の重症度が決まる。 [ ^3]この疾患の症例は250例しか報告されておらず、世界中で1000万人に1人の割合で発症すると推定されている。^[4]

先天性全身性脂肪異栄養症（CGL）は、インスリン抵抗性、皮下脂肪の欠如、および筋肉肥大を呈するまれな常染色体劣性疾患である。^[5] 4つの遺伝子のホモ接合性または複合ヘテロ接合性の変異が、CGLの4つのサブタイプに関連している。^[3]この疾患は、加速した直線成長、骨の急速な老化、および旺盛な食欲を伴って幼少期に現れる。子供が成長するにつれて、黒色表皮腫（皮膚の色素沈着過剰および肥厚）が全身、主に首、体幹、および鼠径部に出始める。^{[4]この疾患には、}脂肪肝から生じる肝腫大または肝臓肥大などの特徴的な所見もあり、肝硬変、筋肥大、脂肪組織の欠如、脾腫大、多毛症（過度の毛深さ）、および高トリグリセリド血症につながる可能性がある。^[6]脂肪肝と筋肉肥大は、脂質がこれらの部位に蓄えられることから生じます。一方、健康な人では、脂質は皮下組織を通じて体全体に均一に分布しています。脂肪組織が通常存在する場所に脂肪組織がないため、体は残りの部位に脂肪を蓄えます。^[7]この症候群に関連する一般的な心血管疾患は、心肥大と動脈性高血圧症です。^{[8]この疾患は、}メタボリックシンドロームを引き起こすこともあります。この疾患を持つ人のほとんどは、顕著な臍または臍ヘルニアも患っています。一般的に、患者は手、足、顎の肥大を伴う先端巨大症も患います。思春期以降は、追加の症状が現れることがあります。女性では、陰核肥大と多嚢胞性卵巣症候群を発症することがあります。これは女性の生殖能力を低下させ、CGLの女性で妊娠に成功した例はわずかしか記録されていません。しかし、この疾患を持つ男性の生殖能力には影響がありません。^[4]

1型と2型の患者では、病気の影響を受ける方法が異なります。1型患者には依然として機械的脂肪組織がありますが、2型患者には機械的脂肪組織を含めて脂肪組織が全くありません。^{[9] 2型患者では、}精神運動遅滞や知的障害の可能性が高くなります。^[10]

タイプ1 CGLの患者では、この疾患は、1-アシルグリセロール-3-リン酸 O-アシルトランスフェラーゼ2をコードするAGPAT2遺伝子の変異によって引き起こされ、9q34.3に位置しています。この酵素は、リゾホスファチジン酸のアシル化を触媒してホスファチジン酸を形成します。これは、脂肪の生合成に重要です。この酵素は脂肪組織で高度に発現しているため、CGLで酵素に欠陥があると、脂肪組織に脂質を蓄えることができないと結論付けることができます。^[11]

2型CGL患者では、セイピンタンパク質をコードするBSCL2遺伝子に変異があり、11q13に位置する。この遺伝子はセイピンというタンパク質をコードするが、その機能は不明である。セイピンタンパク質のmRNAの発現は脳では高いが、脂肪組織では低い。さらに、このタンパク質に変異がある患者は精神遅滞の発生率が高く、 AGPAT2変異がある患者に見られる機械的に活性な脂肪組織が欠如している。^[4]

タイプ3 CGLはCAV1遺伝子の変異を伴う。この遺伝子は、足場膜タンパク質であるカベオリンタンパク質をコードする。このタンパク質は脂質調節に役割を果たす。通常、脂肪細胞ではCav1が高レベルで発現している。したがって、CAV1遺伝子が変異すると、脂肪細胞はCav1を持たなくなり、脂質レベルを適切に調節することができなくなる。^[12]

PTRF遺伝子の変異がタイプ4 CGLの原因となる。この遺伝子はポリメラーゼIおよび転写産物放出因子と呼ばれるタンパク質をコードする。PTRF産物の役割の1つは、カベオラを安定化させ、形成を助けることである。したがって、そのメカニズムはタイプ3と似ており、カベオラは両方とも適切に形成されず、脂質調節の役割を果たすことができない。タイプ3とタイプ4は2つの異なる変異であるが、共通の欠陥経路を共有している。^[13]

CGLの医学的診断は、体幹、四肢、顔面に影響を与える脂肪萎縮（脂肪組織の減少）、肝腫大、先端巨大症、インスリン抵抗性、血清トリグリセリド値の上昇といった身体症状を観察した後に行うことができます。遺伝子検査でもこの疾患を確認できます。AGPAT2遺伝子の変異はCGL1、 BSCL2遺伝子の変異はCGL2、CAV1遺伝子とPTRF遺伝子の変異はそれぞれCGL3とCGL4を示しています。^{[10] CGLの身体診断はより容易で、CGL患者は}皮下脂肪が欠如しているために極端に筋肉質な外見をしており、生まれたときから認識できます。^[9]

CGL3患者の血清 クレアチンキナーゼ濃度は正常値よりはるかに高い（正常値の2.5～10倍）。この値を利用して、遺伝子マッピングを行わずにタイプ3患者を診断し、CGL1および2と区別することができる。さらに、CGL3患者は他のCGL患者と比較して筋緊張が低い。 ^[14]

メトホルミンは主に治療に使われる薬で、通常は高血糖の患者に使われます。^[15]メトホルミンは食欲を抑え、脂肪肝や多嚢胞性卵巣症候群の症状を改善します。^[4] レプチンはインスリン抵抗性や脂肪肝を逆転させ、食事摂取量を減らし、血糖値を下げるためにも使われます。^[16]

CGL患者は過度の食欲により食べ過ぎてしまうため、生涯にわたって厳格な食事制限を守らなければなりません。これらの患者は炭水化物の摂取を制限すべきです。カイロミクロン血症を避けるために、高トリグリセリド血症のCGL患者は脂肪を極力減らした食事を摂る必要があります。また、CGL患者は総タンパク質、トランス脂肪を避け、血液中のコレステロール値が高くならないように多量の可溶性繊維を摂取する必要があります。 ^[17]

先天性全身性リポジストロフィーは、ベラルディネリ・セイプリポジストロフィーとしても知られ、1954年にベラルディネリ^[18]によって初めて記述され、その後1959年にセイプによって記述されました^[19] 。タイプ1 CGLの遺伝子は染色体9q34のAGPAT2として特定され、^[20]、後にタイプ2 CGLの遺伝子は染色体11q13のBSCL2^{として特定されました。 [21]}最近では、タイプ3 CGLがCGLの別のタイプとして特定され、CAV1遺伝子の変異として特定されました。その後、別のタイプ4 CGLがPTRF遺伝子の変異として特定されました。^[22]

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• GeneReviews/NCBI/NIH/UW の Berardinelli-Seip 先天性リポジストロフィーに関するエントリ