ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤

ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤( FTI ) は、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼを標的とし、癌において異常に活性化することが多いRas (タンパク質)の適切な機能を妨げる下流効果を持つ実験的な癌治療薬の一種です。

研究では、特定の翻訳後修飾プロセスの妨害は、腫瘍 表現型を示す細胞を標的とするのに非常に高い選択性を持つようだと示唆されているが、その理由は議論の余地がある。

翻訳後、Ras はイソプレニル化、タンパク質分解、メチル化、パルミトイル化の 4 つの修飾段階を経る。イソプレニル化では、ファルネシル基をファルネシルピロリン酸 (FPP) からプレ Ras タンパク質に転移するファルネシルトランスフェラーゼ(FTase)酵素が関与する。また、関連酵素のゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ I (GGTase I) は、ゲラニルゲラニル基を K-Ras および N-Ras に転移する能力がある (この意味については後述)。ファルネシルは、Ras を細胞膜に付着させるために必要である。細胞膜に付着しないと、Ras は膜受容体からの信号を伝達できない。^[1]

第一段階を標的とする薬剤のクラスのハイスループットスクリーニングプログラムの後、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（FTI）が開発されました。 ^[1]スクリーニングで見つかったFTIの1つは、キノコ分離株のクラバリン酸でした。多くの分子がFTI活性を持つことがわかりました。いくつかの初期の化合物は大きな副作用があることが判明し、開発は中止されました。他の化合物は、さまざまな癌に対する臨床試験に入りました。最初に臨床試験に入ったのはSCH66336（ロナファルニブ）で、次にR115777（ザルネストラ、ティピファルニブ）が続きました。^[2]

残念ながら、予測された「FTI の早期の潜在能力は実現されていません」。^[3] FTI の抗腫瘍特性は Ras 処理に対する作用によるものと考えられていましたが、この仮定は現在では疑問視されています。Ras ファミリーの 3 つのメンバー (H、N、K) のうち、K-Ras は癌で最も頻繁に変異している形態です。前述のように、FFTase による修飾に加え、生物学的に活性な Ras を生成するための代替経路は GGTase 修飾です。FFTase が FFTase 阻害剤によってブロックされると、この経路が作動します。このメカニズムにより、K-Ras と N-Ras の両方が活性化されます。この認識から、FTI と GTI の併用投与が試みられましたが、これは高い毒性をもたらしました。実際、FTI の毒性がないのは、Ras を完全に阻害できなかったためであると考えられています。FTI は実際には正常細胞を標的としますが、代替経路によりこれらの細胞が生き残ることができます (Downward J、2003)。

多くのN-RasまたはK-Ras変異細胞株（さらにはRas変異を持たない腫瘍細胞株）は、他の多くのタンパク質のファルネシル化を阻害するため、FTase阻害剤に感受性があることが前臨床で成功したことで示唆されています。^[1]そのため、FTIはRas特異的ではありませんが、それでも癌治療の可能性を秘めていると期待されています。

LNK-754 は、ファルネシルトランスフェラーゼ (FT) と呼ばれるタンパク質の活性を阻害します。このクラスの分子は、FTI (またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤) と呼ばれます。mTOR 阻害剤と同様に、多くの企業が癌の治療を目的として開発しましたが、成功しませんでした。FTI が作用するメカニズムは、脂肪酸分子をタンパク質 (癌遺伝子、または癌を生成する ras など) に追加するこの酵素を阻害することです。多くのタンパク質は細胞内のさまざまな場所に存在できますが、ファルネシル基の追加はタンパク質を細胞膜に標的化します。ras が細胞膜に到達すると、活性化され、このプロセスが停止されない場合は腫瘍形成につながります。FT を阻害することで ras が活性化されず、癌の増殖が防止されると考えられていました。問題は、ras が他のメカニズムによっても変更される可能性があるため、FTI では ras シグナル伝達によって誘発される悪性増殖を阻害するのに十分ではないことでした。

ほとんどの FTI には副作用もあり (mTOR にも間接的に影響するため)、HD 向けの開発はおそらく成功しないでしょう。しかし、注目すべき発見は、Link Medicine が mTOR シグナル伝達に影響しない FTI を開発したことです。これは新しく重要な分子であり、HD などの長期慢性疾患に使用できる可能性が高いかもしれません。

しかし、他の新しいアプローチと同様に、より長い試験で安全であり、人間に効果があるかどうかはまだわかりません。しかし、これは人間で評価するまったく新しいメカニズムであるため、希望の余地は大いにあります。人間のオートファジーメカニズムがマウスのものと似ている場合、楽観的な理由はたくさんあります。Link Medicineが引き続き成功し、安全であり、リード分子がHD被験者でテストされる段階に進むことを期待しましょう。^[4]

FTIは、トリパノソーマ・ブルーセイ（アフリカ睡眠病）や熱帯熱マラリア原虫（マラリア）などの寄生虫^[5]におけるファルネシル化を阻害するためにも使用できます。これらの寄生虫は、試験された薬剤が選択的にヒトのFTaseを標的としているにもかかわらず、ヒトよりもファルネシルトランスフェラーゼ阻害に対して脆弱であるようです。この理由は、寄生虫がゲラニルゲラニルトランスフェラーゼIを欠いていることが原因である場合もあります。この脆弱性は、癌研究用のFTIの開発に便乗した、選択的で毒性の低いFTIベースの抗寄生虫薬の開発への道を開く可能性があります。

研究結果によると、抗腫瘍特性を持つカルボキサミドの合成三環式誘導体であるロナファルニブなどのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、LMNA遺伝子の遺伝子変異による核構造の不安定性を逆転させることができると報告されています。この薬は、ハッチンソン・ギルフォード早老症症候群の子供の治療に使用されています。^[6] 早老症の子供を対象とした史上初の臨床薬物試験の結果、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（FTI）の有効性が実証されました。^[7]

• ティピファルニブ
• ロナファルニブ