ラミノパシー

ラミノパシー
HGPS患者の正常核ラミナ（aとb）と変異核ラミナ（cとd）を免疫蛍光法で可視化 - ラミナ病核の不規則で凹凸のある形状に注目してください[1]
専門	臨床遺伝学
症状	筋力低下、感覚低下、息切れ、失神
合併症	糖尿病、心不全、不整脈
通常の発症	変数
間隔	生涯
原因	遺伝的
診断方法	臨床、遺伝子検査
処理	理学療法、整形外科、ペースメーカー、植込み型除細動器
薬	ACE阻害薬、ベータ遮断薬、アルドステロン拮抗薬
予後	変数

ラミノパシー（ラミノ+パシー）は、核ラミナのタンパク質をコードする遺伝子の変異によって引き起こされるまれな遺伝性疾患のグループです。1990年代後半にラミノパシーが初めて報告されて以来、動物の細胞と組織の完全性における核膜タンパク質の重要な役割を明らかにするための研究努力が強化され始めました。ラミノパシーは変性疾患のグループであり、核膜タンパク質に関連するその他の疾患は核膜症として知られています。^[2]

ラミノパシーやその他の核膜炎には、骨格筋および/または心筋ジストロフィー、脂肪異栄養症および糖尿病、異形成、皮膚障害または神経障害、白質ジストロフィー、早老症（早期老化）など、さまざまな臨床症状があります。これらの症状のほとんどは出生後、通常は小児期または青年期に発症します。しかし、ラミノパシーの中には早期死亡につながるものもあり、ラミンB1（LMNB1遺伝子）の変異は出生前または出生時に致命的となる場合があります。^[3]

古典的なラミノパシーの患者は、ラミンA/Cをコードする遺伝子（ LMNA遺伝子）に変異がある。^[要出典]

ラミンB2をコードする遺伝子（LMNB2遺伝子）の変異はバラケール・サイモンズ症候群^[4]と関連付けられており、ラミンB1をコードする遺伝子（LMNB1遺伝子）の重複は常染色体優性白質ジストロフィーを引き起こす。^[5]

その他の核エンベロープ症に関与する変異は、ラミンB受容体（LBR遺伝子）^{[6] [7] [8] [9] [10]} エメリン（EMD遺伝子）およびLEMドメイン含有タンパク質3 （LEMD3遺伝子）などのラミン結合タンパク質をコードする遺伝子、および亜鉛メタロプロテアーゼSTE24 （ZMPSTE24遺伝子）などのプレラミンA処理酵素で発見されました。

ラミノパシーを引き起こす突然変異には劣性対立遺伝子と優性対立 遺伝子があり、まれに新生突然変異によって優性対立遺伝子が生成され、その保因者が死亡する前に生殖できなくなる。^[要出典]

ヒト集団において最も頻度の高い核膜症は、エメリンをコードする EMD 遺伝子のX 連鎖変異によって引き起こされるエメリー・ドレイファス筋ジストロフィーであり、推定 10 万人に 1 人が罹患している。^{[引用が必要]}

ラミンは、動物細胞の核膜の下にある核膜ラミナの足場を形成する中間径フィラメントタンパク質です。これらは、ファルネシルアンカーと、ラミンB受容体やエメリンなどの内核膜タンパク質との相互作用を介して核膜膜に付着しています。植物や菌類などの固着生物にはラミンがないため、核膜ラミナは動物の移動性への適応であると思われます。 ^[11]また、多くのラミノパシーの症状には筋肉の欠陥が含まれます。これらの遺伝子の変異は、フィラメントの組み立てや核膜への付着に欠陥をもたらし、筋線維、骨、皮膚、結合組織などの物理的にストレスを受けた組織における核膜の安定性を危険にさらす可能性があります。^[12]

LMNA 遺伝子から生成されたメッセンジャー RNA は選択的スプライシングを受け、ラミン A と C に翻訳される。ラミン A はファルネシル化を受けてタンパク質に膜アンカーを付加する。このバージョンのタンパク質はプレラミン A とも呼ばれる。ファルネシル化されたプレラミン A は、メタロプロテアーゼによって最後の 15 個のアミノ酸とファルネシル化されたシステインが除去され、成熟したラミン A にさらに加工される。これにより、ラミン A は核膜から解離し、核の機能を果たすことができる。ラミノパシーを引き起こす変異は、さまざまなレベルでこれらのプロセスに干渉する。^{[引用が必要]}

ラミン A/C のロッドおよびテールドメインにおけるミスセンス変異は、さまざまな遺伝性疾患の原因であり、ラミン A/C タンパク質には、さまざまな細胞系統の維持と完全性に不可欠な個別の機能ドメインが含まれていることを示唆しています。ラミン A と核膜タンパク質エメリンとの相互作用は、筋肉細胞にとって非常に重要であるようで、ラミンの特定の変異はエメリンの変異を模倣し、エメリー・ドレイファス筋ジストロフィーを引き起こします。さまざまな変異が優性負性対立遺伝子と劣性対立遺伝子につながります。ラミン A とエメリンの両方の誤った局在につながるラミンロッドドメインの変異は、常染色体優性型の筋ジストロフィーおよび心筋症の患者に発生します。^{[出典が必要]}

ラミンBの変異のほとんどは致命的であると考えられており、ラミンB1の変異はマウスの出生時に死亡を引き起こします。^[3] 2006年には、後天性部分性脂肪異栄養症の患者でラミンB2のミスセンス変異が特定されました。^[13]

ラミンA/Cにおける最も一般的な変異は、LMNA遺伝子のエクソン9におけるホモ接合Arg527His（位置527のアルギニンがヒスチジンに置換）置換である^[14] 。他の既知の変異は、Ala529ValおよびArg527His/Val440Metである。^{[15]さらに、Arg527Cys、Lys542Asn、Arg471Cys、Thr528Met/Met540Thr、およびArg471Cys/Arg527Cys、Arg527Leuなどのいくつかの変異は、}早老症様の特徴を伴う下顎骨離開異形成症を引き起こす。 ^[16]

プロジェリアを引き起こす変異は、LMNA mRNAのスプライシングに欠陥があり、異常なラミンAタンパク質（プロジェリンとも呼ばれる）を生成します。変異は、遺伝子のエクソン11内の隠れたスプライス部位を活性化し、それによってプレラミンAの処理部位の欠失を引き起こします。 ^[17]これにより、ラミンAに成熟できないプロジェリンが蓄積し、核の形状異常を引き起こします。また、誤ったスプライシングはエクソン11の完全または部分的な損失につながり、新生児致死性皮膚緊張拘縮症候群における切断されたプレラミンAタンパク質をもたらします。^[18]

メタロプロテアーゼ STE24 はプレラミン A を成熟ラミン A に処理するのに必要であるため、この遺伝子の変異によりプロテアーゼ活性が失われると、処理部位が切断されたプレラミン A によって引き起こされるラミノパシーに似た欠陥が発生します。ZMPSTE24 変異を持つ患者の症状は、下顎骨肢端異形成、早老症、全身性脂肪異栄養症から乳児致死性の拘束性皮膚症まで多岐にわたります。^{[出典が必要]}

常染色体優性白質ジストロフィーの場合、この疾患はラミンB遺伝子LMNB1の重複に関連しています。ラミンBの発現増加はショウジョウバエの退化表現型を引き起こし、異常な核形態につながるため、細胞内のラミンBの正確な投与量は核の完全性にとって非常に重要であると思われます。 ^[19]

ラミンに対する抗体は、自己免疫疾患を持つ一部の人の血清中に検出される。^[20]

A型ラミンは、非相同末端結合および相同組換えのプロセス中にDNA二重鎖切断修復に重要な役割を果たすタンパク質のレベルを維持することで、遺伝的安定性を促進します。^[21] ラミンA（LMNA）の変異は、ハッチンソン・ギルフォード早老症を引き起こします。これは、早期老化の劇的な形態です。 ^[17] プレラミンAの成熟が欠損したマウス細胞は、DNA損傷と染色体異常が増加し、DNA損傷因子に対する感受性が高くなります。^[22] A型ラミンに欠陥がある場合にDNA損傷を適切に修復できないことが、早期老化のいくつかの側面の原因である可能性があります。^[要出典]

現在、ラミノパシーの治療法はなく、治療は主に対症療法と支持療法です。理学療法や矯正整形外科手術は、筋ジストロフィーの患者に有効です。心筋に影響を及ぼすラミノパシーは、 ACE阻害薬、ベータ遮断薬、アルドステロン拮抗薬などの薬物による治療を必要とする心不全を引き起こす可能性があります。また、これらの患者に頻繁に発生する不整脈には、ペースメーカーまたは植込み型除細動器が必要になる場合があります。^[40]神経障害の治療には、発作や痙縮に対する薬物療法が含まれる場合があります。^[要出典]

早期老化につながるラミノパチーにおける毒性プロジェリン形成の分子メカニズム解明における最近の進歩により、標的治療開発の可能性が開かれました。プレラミン A とその病理学的形態であるプロジェリンのファルネシル化は、ファルネシルトランスフェラーゼという酵素によって行われます。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI) は、プロジェリアの 2 つのマウスモデルシステムで症状を軽減し、プロジェロイド細胞培養で異常な核形態を元に戻すために効果的に使用できます。2 つの経口 FTI、ロナファルニブとチピファルニブは、すでにヒトの抗腫瘍薬として使用されており、ラミノパチー性プロジェリアの子供の治療手段となる可能性があります。骨粗鬆症の治療に使用される窒素含有ビスリン酸薬は、ファルネシル二リン酸の​​生成を減らし、それによってプレラミン A のファルネシル化を減らします。これらの薬をテストすると、プロジェリアの治療にも有効であることが証明される可能性があります。影響を受けた細胞におけるプロジェリン合成を阻害するためのアンチセンス オリゴヌクレオチドの使用は、抗プロジェリン薬の開発における現在の研究のもう一つの道である。^{[41] [42]}