がんワクチン

がんワクチン、またはオンコワクチンは、既存のがんを治療するか、がんの発症を予防するワクチンです。 ^{[1]既存のがんを治療するワクチンは、}治療用がんワクチンまたは腫瘍抗原ワクチンとして知られています。ワクチンの中には、患者から採取したサンプルから調製される「自己ワクチン」があり、その患者に特有のものです。

一部の研究者は、癌細胞は日常的に発生し、免疫システム（免疫監視）によって破壊されると主張しています。 ^[2]そして、腫瘍は免疫システムがそれらを破壊できなかったときに形成されると主張しています。^[3]

子宮頸がんや肝臓がんなど、一部のがんはウイルス（腫瘍ウイルス）によって引き起こされます。HPVワクチン^[4]やB型肝炎ワクチンなど、これらのウイルスに対する従来のワクチンは、これらのタイプのがんを予防します。他のがんは、ある程度、細菌感染によって引き起こされます（例：胃がんやヘリコバクターピロリ^{[5] ）。がんを引き起こす}細菌（腫瘍細菌）に対する従来のワクチンについては、この記事ではこれ以上説明しません。

がんワクチンのアプローチの1つは、がん細胞からタンパク質を分離し、そのタンパク質を抗原として患者に免疫を与え、免疫系を刺激してがん細胞を殺すことを期待することです。乳がん、肺がん、大腸がん、皮膚がん、腎臓がん、前立腺がんなどの治療のためのがんワクチンの研究が進行中です。 ^[6]

もう一つのアプローチは、腫瘍溶解性ウイルスを使用して患者の体内で免疫反応を生成することです。このアプローチは、腫瘍組織で選択的に複製し、免疫刺激タンパク質GM-CSFを発現するように設計された単純ヘルペスウイルスの変異体であるタリモゲン・ラヘルパレプベックという薬剤で使用されました。これにより、ウイルス溶解後に放出される腫瘍抗原に対する抗腫瘍免疫反応が強化され、患者固有のワクチンが提供されます。^[7]

腫瘍抗原ワクチンは、ウイルスワクチンと同じように、ワクチン中の抗原を含む細胞を攻撃するように免疫系を訓練することによって機能します。違いは、ウイルスワクチンの抗原はウイルスまたはウイルスに感染した細胞に由来するのに対し、腫瘍抗原ワクチンの抗原は癌細胞に由来することです。腫瘍抗原は癌細胞には存在するが正常細胞には存在しない抗原であるため、腫瘍抗原を含むワクチンは、健康な細胞ではなく癌細胞を標的とするように免疫系を訓練する必要があります。癌特異的腫瘍抗原には、通常正常細胞には存在しないが癌細胞で活性化されるタンパク質の ペプチド、または癌特異的変異を含むペプチドが含まれます。樹状細胞などの抗原提示細胞（APC）は、ワクチンから抗原を取り込み、それをエピトープに処理し、主要組織適合性複合体タンパク質を介してT細胞にエピトープを提示します。T細胞がエピトープを異物として認識すると、適応免疫系が活性化され、抗原を発現する細胞を標的とします。^[8]

ウイルスワクチンは通常、ウイルスの拡散を防ぐことで効果を発揮します。同様に、個人が適切なリスク要因を持っている場合、がんワクチンはがんが進行する前に共通の抗原を標的とするように設計できます。追加の予防用途には、がんのさらなる進行や転移の防止、寛解後の再発の防止などがあります。治療ワクチンは、既存の腫瘍を殺すことに重点を置いています。がんワクチンは一般的に安全であることが実証されていますが、その有効性はまだ改善が必要です。ワクチン療法を改善する可能性のある方法の 1 つは、免疫系を刺激することを目的とした他の種類の免疫療法とワクチンを組み合わせることです。腫瘍は免疫系を抑制するメカニズムを発達させることが多いため、免疫チェックポイント阻害は、ワクチンと組み合わせる可能性のある治療法として最近大きな注目を集めています。治療ワクチンの場合、併用療法はより積極的になる可能性がありますが、予防ワクチンを含む組み合わせでは、比較的健康な患者の安全を確保するためにより細心の注意が必要です。^[9]

がんワクチンには細胞ベース、タンパク質またはペプチドベース、遺伝子ベース（DNA/RNA）などがあります。^[9]あるいは弱毒化した生きた細菌またはウイルス生物を使用するものもあります。^[10]

細胞ベースのワクチンには、腫瘍細胞または腫瘍細胞溶解物が含まれます。患者の腫瘍細胞には、関連する抗原の最大スペクトルが含まれていると予測されますが、この方法は高価であり、効果を上げるには患者の腫瘍細胞が多すぎる場合がよくあります。^[11]患者の腫瘍に似た確立された癌細胞株の組み合わせを使用すると、これらの障壁を克服できますが、この方法はまだ効果的ではありません。3つの黒色腫細胞株を組み込んだCanvaxinは、第3相臨床試験で失敗しました。^[11]別の細胞ベースのワクチン戦略では、腫瘍抗原が追加された自己樹状細胞（患者由来の樹状細胞）を使用します。この戦略では、抗原提示樹状細胞は、ワクチンが送達された後にネイティブAPCによる抗原の処理に頼るのではなく、T細胞を直接刺激します。最もよく知られている樹状細胞ワクチンはSipuleucel-T（Provenge）ですが、生存期間を4か月しか改善しませんでした。樹状細胞ワクチンの有効性は、細胞をリンパ節に移動させてT細胞と相互作用させることが難しいため、限られている可能性がある。^[9]

ペプチドベースのワクチンは通常、がん特異的エピトープで構成されており、免疫系を刺激して抗原性を高めるためにアジュバント（GM-CSFなど）を必要とすることが多い。 ^[8]これらのエピトープの例には、 GP2やNeuVaxなどのHer2ペプチドが含まれる。ただし、このアプローチでは、 MHC制限のため、患者のMHCプロファイリングが必要になる。^[12] MHCプロファイル選択の必要性は、より長いペプチド（「合成ロングペプチド」）または精製タンパク質を使用することで克服でき、その後、APCによってエピトープに処理される。^[12]

遺伝子ベースのワクチンは、遺伝子をコードする核酸（DNA / RNA）で構成されています。遺伝子はAPCで発現され、結果として生じるタンパク質産物はエピトープに加工されます。このタイプのワクチンでは、遺伝子の送達が特に困難です。^[9]少なくとも1つの薬剤候補であるmRNA-4157 / V940は、この用途に使用するために新しく開発されたmRNAワクチンを研究しています。 ^{[13] [14]}

CRS-207ワクチンには、生きた弱毒化アンピシリン感受性リステリア・モノサイトゲネス株が含まれています。 ^[10]

clinicaltrials.gov の Web サイトには、「がんワクチン」という用語に関連する 1900 件を超える試験がリストされています。このうち 186 件はフェーズ 3 の試験です。^{[いつ? ]}

• 濾胞性リンパ腫（非ホジキンリンパ腫の一種）の第III相試験では、バイオバックスIDは（平均して）対照群の30.6か月に対して、寛解期間を44.2か月延長したと研究者らは報告した。^[15]
• 2009年4月14日、デンドレオン社は、前立腺がんの治療を目的としたがんワクチンであるシプリューセルTの第3相臨床試験で生存率の上昇が実証されたと発表した。2010年4月29日、進行性前立腺がん患者の治療薬として米国食品医薬品局（FDA）の承認を受けた。^{[16] [17]}
• メラノーマに対するタリモゲン・ラヘルパレプベックの第III相試験の中間結果では、GM-CSF単独の投与と比較して有意な腫瘍反応が示された。^[7]
• ペプチドベースのワクチンに関する最近の Trial Watch レビュー (2015) では、この記事の前の 13 か月間に発表された 60 件を超える試験の結果をまとめています。^[12]これらの試験は、血液悪性腫瘍 (血液の癌)、黒色腫 (皮膚癌)、乳癌、頭頸部癌、胃食道癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、大腸癌を対象としています。抗原には、HER2、テロメラーゼ(TERT)、サバイビン(BIRC5)、ウィルムス腫瘍 1 ( WT1 ) のペプチドが含まれています。いくつかの試験では、12～15 種類の異なるペプチドの「個別化」混合物も使用されました。つまり、患者が免疫反応を示す患者の腫瘍のペプチドの混合物が含まれています。これらの研究の結果は、これらのペプチドワクチンの副作用が最小限であることを示しており、ワクチンで治療された患者に標的免疫反応を誘発することを示唆しています。論文では、同時期に開始された19件の臨床試験についても論じている。これらの試験は、固形腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、黒色腫、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、大腸がん、非小細胞肺がんを対象としており、MUC1、IDO1（インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ）、CTAG1B、および2つのVEGF受容体、FLT1とKDRの抗原が含まれている。特に、IDO1ワクチンは、免疫チェックポイント阻害剤イピリムマブおよびBRAF（遺伝子）阻害剤ベムラフェニブとの併用で黒色腫患者を対象に試験されている。

次の表は、最近の別のレビューからの情報をまとめたものであり、10種類の異なる癌のそれぞれについて第1/2相臨床試験でテストされたワクチンに使用された抗原の例を示しています。^[11]

オンコファージは2008年にロシアで腎臓がんの治療薬として承認されました。Antigenics Inc. が販売しています。^[要出典]

シプリューセル-T （プロベンジ）は、転移性ホルモン抵抗性前立腺がんの治療薬として2010年4月にFDAの承認を受け、デンドレオン社 によって販売されています。

CimaVax-EGFは2011年にキューバで承認されました。^[18] Oncophageと同様に、米国ではまだ承認されていませんが、その目的のためにすでに第II相試験が行われています。^{[19] [20]}

カルメット・ゲラン菌（BCG）は、1990年にFDAにより膀胱がんの早期段階のワクチンとして承認されました。^{[21] BCGは膀胱内（膀胱に直接）投与することも、他の癌ワクチンの}補助剤として投与することもできます。

CancerVax (Canvaxin)、Genitope Corp (MyVax パーソナライズ免疫療法)、FavId FavId (Favrille Inc) は、フェーズ III および IV の結果が悪かったために中止された癌ワクチン プロジェクトの例です。^{[引用が必要]}

がんワクチンは、自己タンパク質とは別に腫瘍特異抗原を標的とします。抗原提示細胞を活性化して免疫反応を刺激するための適切なアジュバントの選択が必要です。カルメット・ゲラン菌、アルミニウムベースの塩、スクアレン・油・水エマルジョンは臨床使用が承認されています。効果的なワクチンは、腫瘍の再発を防ぐために長期的な免疫記憶を刺激する必要もあります。一部の科学者は、腫瘍を完全に排除するには、自然免疫システムと獲得免疫システムの両方を活性化する必要があると主張しています。^[22]

腫瘍抗原は、共通腫瘍抗原と固有腫瘍抗原の 2 つのカテゴリに分類されます。共通抗原は多くの腫瘍で発現します。固有腫瘍抗原は、物理的または化学的発癌物質によって誘発される突然変異の結果であるため、個々の腫瘍でのみ発現します。

一つのアプローチでは、ワクチンに腫瘍細胞全体が含まれるが、これらのワクチンは自然発生的な癌モデルで免疫反応を誘発する効果があまりない。定義された腫瘍抗原は自己免疫のリスクを減らすが、免疫反応は単一のエピトープに向けられているため、腫瘍は抗原喪失の変動によって破壊を逃れることができる。「エピトープ拡散」または「誘発免疫」と呼ばれるプロセスは、この弱点を軽減する可能性がある。なぜなら、単一の抗原に対する免疫反応が、同じ腫瘍上の他の抗原に対する免疫につながることがあるからである。^[22]

例えば、Hsp70は癌細胞を含む破壊された細胞の抗原提示に重要な役割を果たすため、 ^[23]このタンパク質は抗腫瘍ワクチンの開発において効果的なアジュバントとして使用される可能性がある。^[24]

特定のウイルスに対するワクチンは比較的簡単に作成できます。ウイルスは体にとって異物であるため、免疫システムが認識できる抗原を発現します。さらに、ウイルスは通常、生存可能な変異体をいくつかしか提供しません。対照的に、インフルエンザやHIV のように絶えず変異するウイルスに対するワクチンの開発は問題がありました。腫瘍には多くの細胞タイプがあり、それぞれが異なる細胞表面抗原を持っています。これらの細胞は各患者に由来し、その個人にとって異物である抗原をほとんど、あるいはまったく示しません。このため、免疫システムが癌細胞を正常細胞と区別することが困難です。一部の科学者は、腎臓癌と黒色腫が、おそらく異物と判断される抗原を示すことが多いため、自発的で効果的な免疫反応の証拠が最も多い 2 つの癌であると考えています。癌ワクチンの開発の多くの試みは、これらの腫瘍に向けられています。しかし、自然に退縮することのない疾患である前立腺癌に対する Provenge の成功は、黒色腫と腎臓癌以外の癌も免疫攻撃に同じように適応できる可能性があることを示唆しています。^[要出典]

しかし、ほとんどのワクチンの臨床試験は、標準的なRECIST基準によれば失敗しているか、中程度の結果しか出ていません。^[25]正確な理由は不明ですが、考えられる説明としては以下が挙げられます。

• 病気の段階が進行しすぎている: 腫瘍の塊が、免疫活動を阻害するサイトカインの分泌などのメカニズムを使って、免疫系を積極的に抑制する。がんワクチンに最も適した段階は、腫瘍の体積が少ない初期である可能性が高いが、これは試験プロセスを複雑にする。試験プロセスには 5 年以上かかり、測定可能なエンドポイントに到達するまでに多くの患者が必要となる。代替案の 1 つは、免疫系に害を及ぼさない手術、放射線療法、または化学療法後の残存病変を持つ患者をターゲットにすることである。
• エスケープロス変異体（単一の腫瘍抗原を標的とする）は、効果が低い可能性があります。腫瘍は不均一であり、抗原の発現は腫瘍間で著しく異なります（同じ患者であっても）。最も効果的なワクチンは、腫瘍が変異して治療に耐性を持つ可能性を最小限に抑えるために、広範囲の腫瘍抗原に対する免疫反応を引き起こす可能性があります。
• 以前の治療によって腫瘍が変化し、ワクチンの効果を無効にしている可能性があります。(多くの臨床試験では、免疫系を破壊する可能性のある化学療法を受けた患者を治療しました。免疫が抑制されている患者はワクチンの適切な対象者ではありません。)
• 一部の腫瘍は急速に、または予測不能に進行し、免疫システムの速度を上回ることがあります。ワクチンに対する成熟した免疫反応を発達させるには数か月かかる場合がありますが、一部の癌（進行した膵臓癌など）はより短い期間で患者を死に至らしめる可能性があります。
• 多くのがんワクチンの臨床試験は、患者の免疫反応をターゲットにしています。相関関係からは通常、免疫反応が最も強い患者が最も長く生存していることが示され、ワクチンが効いているという証拠となります。別の説明としては、免疫反応が最も強い患者はより健康で予後も良く、ワクチンがなくても最も長く生存していただろうというものです。

2009年1月、あるレビュー記事では、がんワクチン開発を成功させるための推奨事項が次のように示されました。^[26]

• 疾病負担の少ない設定を目標とする。
• フェーズ III プログラムのパワーが十分に高まるように、ランダム化フェーズ II 試験を実施します。
• 抗原とアジュバントをアジュバントのみとランダムに比較しないでください。目標は、免疫療法（アジュバント添加ワクチン）の標準治療に対する臨床的利点を確立することです。アジュバントは低レベルの臨床効果をもたらす可能性があり、試験を歪め、偽陰性の可能性を高めます。
• 開発の決定は、免疫反応ではなく臨床データに基づいて行います。イベント発生までの時間のエンドポイントの方が価値が高く、臨床的にも関連性があります。
• プログラムの開始時から規制を設計し、製造と製品分析に早期に投資します。

• 免疫療法
• がん免疫療法
  • コーリーの毒素
• 化学予防
• HPVワクチン
• 治療ワクチン
• CD4+ T細胞を標的とした癌ワクチン
• パーソナライズされたmRNA癌ワクチン療法

• がん免疫療法コンソーシアム（がん治療ワクチンの初期段階の臨床試験の調整）
• がん免疫療法学会
• がん免疫療法協会
• 腫瘍抗原ワクチンのパブリックドメインのエントリ NCI 癌用語辞典
• clinicaltrials.gov にある癌ワクチンの臨床試験のリスト。
• [1]