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| エイリアス | TLR2、CD282、TIL4、Toll様受容体2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：603028; MGI : 1346060;ホモロジーン: 20695;ジーンカード：TLR2; OMA :TLR2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Toll様受容体2はTLR2としても知られ、ヒトではTLR2遺伝子によってコード化されているタンパク質です。[5] TLR2はCD282（分化クラスター282）とも呼ばれています。TLR2はToll様受容体の1つであり、免疫系で役割を果たしています。TLR2は膜タンパク質であり、特定の細胞の表面に発現し、異物を認識し、免疫系の細胞に適切な信号を伝える受容体です。
関数
この遺伝子によってコードされるタンパク質は、病原体認識と自然免疫の活性化に基本的な役割を果たすToll様受容体（TLR）ファミリーのメンバーです。TLRはショウジョウバエからヒトまで高度に保存されており、構造的および機能的な類似性を共有しています。TLRは感染性因子上に発現する病原体関連分子パターン（PAMP）を認識し、効果的な免疫の発達に必要なサイトカインの産生を媒介します。さまざまなTLRは異なる発現パターンを示します。この遺伝子は末梢血白血球で最も豊富に発現し、 NF-κBの刺激を介してグラム陽性細菌[6]および酵母に対する宿主応答を媒介します。[7]
腸管では、TLR2はCYP1A1の発現を制御します。[8] CYP1A1はベンゾ(a)ピレンなどの発がん性多環芳香族炭化水素の解毒に重要な酵素です。[9]
背景
免疫系は外来病原体を認識し、排除します。これはいくつかの段階で発生します。炎症の初期段階では、病原体は既に存在している抗体（先天性または以前の感染を通じて獲得したもの。交差反応性も参照）によって認識されます。免疫系の構成要素（補体など）は抗体に結合して近くに保持され、清掃細胞（マクロファージなど） による貪食によって抗体を無効化できるように予備として保持されます。樹状細胞も同様に貪食することができますが、病原体を直接排除するために行うわけではありません。むしろ、樹状細胞は脾臓とリンパ節に浸潤し、それぞれがそこに抗原の構成要素を提示します。その結果、その抗原を正確に認識する特定の抗体が形成されます。
しかし、これらの新しく形成された抗体は、急性感染の場合、到着が遅すぎるため、私たちが「免疫学」と考えるものは、プロセスの後半部分のみを構成します。この段階は、防御プロセスで重要な役割を果たすには遅すぎるため、系統発生的に高度に発達した生命体にのみ見られる、より速く作用する原理が、その前に適用されます。
ここで、いわゆるパターン認識受容体が作用します。これは、宿主生物に本来備わっていない分子の全体的な、主に構造的な特徴を認識する受容体を指します。これには、たとえば、まったく異なる基本的な化学構造を持つ脂質が含まれます。このような受容体は免疫系の細胞に直接結合し、それぞれの非特異的免疫細胞を即座に活性化させます。
こうした外来リガンドの代表的な例は細菌内毒素であり、その効果は何世代にもわたって知られてきました。これが血流に入ると、敗血症性ショックの副作用をすべて伴う初期反応の系統的活性化を引き起こします。これは研究室ではシュワルツマン現象として知られています。意図された効果は、いわば生物を戦闘に動員し、病原体のほとんどを排除することです。
機構
TLR2 は膜表面受容体として、多くの細菌、真菌、ウイルス、および特定の内因性物質を認識します。一般的に、これはエンドソーム/ファゴソームによる結合分子の取り込み (内部化、貪食)と細胞の活性化をもたらします。したがって、マクロファージ、PMN 、樹状細胞などの自然免疫要素が非特異的免疫防御の機能を引き継ぎ、B1a および MZ B 細胞が最初の抗体を形成し、その過程で特異的抗体の形成が開始されます。 これに関与するサイトカインには、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α) とさまざまなインターロイキン( IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12 ) が含まれます。TLR が知られるようになる前は、言及された物質のいくつかはモジュリンに分類されていました。T h 1により近いサイトカインパターンのため、ほとんどの実験モデルでは、 T h 2 の特性から離れた方向に免疫偏差が見られます。コンジュゲートはワクチンとして開発されているか、または事前の知識なしにすでに使用されています。
2006 年に初めて認識された特異性は、TCR制御の増殖と機能的不活性化の両方を経験する Treg (T 細胞の一種) 上の TLR2 の発現です。これにより、炎症初期段階の抑制解除と特異的抗体形成が起こります。病原体の数が減少すると、多くの病原体特異的 Treg が存在し、TLR2 シグナルがなくなると活性化して特異的かつ炎症性の免疫反応を抑制します ( TNF-β、IL-10も参照)。特定の分子に TLR2 を介した直接的な免疫刺激効果を帰する古い文献は、使用される TLR2 ノックアウトには通常 Treg がほとんどないという事実に照らして解釈する必要があります。
機能的に関連する多型は機能障害を引き起こし、特にグラム陽性菌による感染症/敗血症では一般的に生存率が低下することが報告されています。
表現
TLR2は、ミクログリア、シュワン細胞、単球、マクロファージ、樹状細胞、多形核白血球（PMNまたはPML）、B細胞（B1a、MZ B、B2）、およびTreg（CD4 + CD25 +制御性T細胞）を含むT細胞に発現しています。場合によっては、TLR-1またはTLR-6と対になってヘテロ二量体（複合分子）として存在します。TLR2は、気道、肺胞、尿細管、および腎小体のボーマン嚢の上皮にも見られます。TLR2は、消化管の腸上皮細胞および粘膜固有層単核細胞のサブセットでも発現しています。[10]皮膚では、ケラチノサイトと皮脂腺に見られます。ここでspc1が誘導され、殺菌作用のある皮脂が形成されます。
癌
TLR2遺伝子は、悪性度の異なる子宮頸部前癌病変由来のヒトパピローマウイルス陽性腫瘍性ケラチノサイトで徐々にダウンレギュレーションされていることが観察されている。 [11]このため、TLR2は腫瘍形成と関連している可能性があり、子宮頸部前癌病変の進行の潜在的な予後マーカーとなる可能性がある。[11]
アゴニスト
以下のリガンドはToll 様受容体 2 の 作動薬であると報告されています。
インタラクション
タンパク質間相互作用
TLR2はTLR1 [16]およびTOLLIP [17]と相互作用することが示されている。TLR2はSARS-CoV-2のスパイクおよびEタンパク質と相互作用できることが示されている。[18]これらの相互作用の結果、免疫系が活性化される可能性がある。[18]
タンパク質-リガンド相互作用
TLR2は細胞膜上に存在し、リポテイコ酸やジアシル化およびトリアシル化システイン含有リポペプチドなどの脂質含有PAMPに反応します。これは、細胞膜上のTLR1またはTLR6のいずれかと二量体複合体を形成することによって行われます。 [19] TLR2とマラリア原虫のグリコホスファチジルイノシトールとの相互作用が示され[20]、TLR-GPI相互作用の詳細な構造が計算によって予測されました。[21]
遺伝子多型
TLR2の様々な一塩基多型（SNP）が同定されており[22]、そのいくつかは重症患者における敗血症のより速い進行とより重篤な経過との関連が報告されている。[23]重篤なブドウ球菌感染症の発生との関連は認められなかった。[24]さらに、最近の研究では、TLR2プロモーター挿入/欠失多型であるrs111200466がHIV-1疾患進行の予後因子として報告されている。著者らは、欠失アレルキャリアにおけるCD4 + < 200細胞/μLの結果へのより速い進行と多型の相関関係を示した。[25]
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さらに読む
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