Toll様受容体11

Toll様受容体11（TLR11 ）は、マウスやラットでは遺伝子TLR11によってコードされるタンパク質であるが、ヒトでは擬似遺伝子によって表される。TLR11は、 Toll様受容体（TLR）ファミリーおよびインターロイキン-1受容体/Toll様受容体スーパーファミリーに属する。マウスでは、TLR11は特定の微生物に存在する（細菌の）フラジェリンおよび（真核生物の）プロフィリンを認識することが示されており、宿主の免疫応答の伝播を助ける。TLR11は、腫瘍壊死因子αの活性化、^[1]インターロイキン12（IL-12）応答、^[2]およびインターフェロンγ （IFN-γ）分泌を介して、自然免疫応答と獲得免疫応答の両方において基本的な役割を果たしている。^{[3] TLR11は}、トキソプラズマ・ゴンディ（T.ゴンディ）、サルモネラ属菌、[ ^4]尿路病原性大腸菌を含む複数の微生物に対して免疫応答を起こし、フラジェリンとプロフィリンの高度に保存された性質により、おそらく他の多くの種に対しても免疫応答を起こす。^{[5] [6]}

TLR ファミリーのタンパク質はパターン認識受容体であり、その役割は免疫系に外来侵入者を警告することです。これらの外来侵入者は、細菌、ウイルス、真菌、または寄生虫である可能性があります。すべての TLR には、その全体構造を構成する 3 つのドメインがあります。ロイシンリッチリピート(LRR) 領域、膜貫通ドメイン、および Toll/インターロイキン-1 受容体 (TIR) ドメインです。TLR11 の LRR 領域は、T. gondiiプロフィリンおよび尿路病原性大腸菌と相互作用します。これは、LRR 領域がエンドソームに面した状態で、細胞のエンドソーム区画に局在しています。^[7]このドメインは、TLR11 をエンドソーム膜に取り付け、LRR 領域を TIR ドメインに接続します。最後に、TIR ドメインは細胞の細胞質側に存在します。その役割は、細胞内の Toll 経路を活性化するシグナルを開始することです。 Toll 経路の最終的な目的は、病原体に対する免疫反応を開始する 転写因子NF-κBおよびAP-1による遺伝子の発現です。

TLR11はマクロファージ、樹状細胞、肝臓、腎臓、膀胱上皮細胞に発現している。 ^[8]

ヒトを含む多くの哺乳類はTLR11遺伝子を持っています。しかし、一部の種のTLR11だけが、自然免疫反応で積極的な役割を果たすことができる機能タンパク質を正常にコードすることができます。ヒトTLR11には終止コドンが含まれているため、機能的なTLR11タンパク質はヒトには存在しません。^[9] TLR11の機能と免疫病理学に関するすべての集合的な知識は、他の動物、多くの場合マウスでの実験から得られています。^[10]

マウス TLR11 の生体内および生体外実験により、TLR11 の生物学的役割について多くのことが明らかにされました。TLR11 は、自然免疫システムの「番兵」としての主要な役割を担っています。すべての TLR と同様に、TLR11 は自己分子と非自己分子を区別します。T . gondiiまたは尿路病原性大腸菌の感染が、表面に TLR11 を発現している宿主細胞に達すると、LRR 領域が病原体に結合し、TIR ドメインを介して Toll 経路を活性化します。経路の末端にある転写因子 NF-kappa B は、炎症誘発性サイトカイン (IL-12 など) およびケモカインを転写します。Toll 経路の活性化は、樹状細胞上の共刺激分子の発現にもつながり、リンパ節のナイーブCD4 細胞を活性化します。 ^[11]

トキソプラズマは、ヒトに感染を引き起こす可能性のあるアピコンプレックス類の寄生虫です。この寄生虫は多くの哺乳類や鳥類に生息しますが、そのライフサイクルの性的な部分は猫で行います。感染した猫の糞便や感染した家畜の調理不十分な肉には、トキソプラズマの オーシストが含まれています。これらを摂取すると、トキソプラズマ症を引き起こす可能性があります。この病気は母親から胎児に伝染するため、最悪の場合、脳炎や流産を引き起こす可能性があります。

T. gondiiや他のアピコンプレックス類の寄生虫は、体内に侵入するためにアクチン依存性滑走運動に頼っています。この形態の細胞運動には、アクチン細胞骨格の再構築を助けるアクチンフィラメント結合タンパク質であるプロフィリンが必要です。プロフィリンがなければ、T. gondii は成長し複製することができますが、感染を行うために細胞層や生物学的障壁を通過する能力を失います。したがって、プロフィリンはT. gondii の感染効率にとって保存された必須タンパク質です。^[12]

T. gondii由来のプロフィリンは、TLR11 にとって重要な寄生虫リガンドです。これは、ナチュラルキラー細胞および細胞傷害性 T 細胞と通信する樹状細胞で IL-12 の産生を優先的に誘導します。ある研究では、 TLR11 を発現しないように飼育されたマウス(ノックアウトマウス) は、プロフィリン刺激に対して IL-12 反応を示さなかった。ノックアウト マウスの樹状細胞はリンパ節に移動できず、適応免疫反応の開始が停止しました。^[2]

さらに、 TLR11遺伝子を欠くマウスは、膵炎、脂肪細胞壊死、炎症反応物質の増加を起こしやすい。膵炎は、トキソプラズマ感染に対するヒトの病理学的反応でもある。 ^[3]野生型マウスは、機能的なTLR11タンパク質を欠くヒトでは見られない、IL-12およびIFN-γ産生を特徴とする免疫反応を生じさせることができる。

尿路病原性大腸菌は、尿路感染症を引き起こす細菌です。感染は尿道での定着から始まります。感染は通常は上昇し、主に膀胱または腎臓に留まりますが、後者は病原体が血流に伝染する可能性があるため、より危険です。

TLR11 は、マウスの腎臓と膀胱の上皮細胞で発現しています。これらの細胞は尿路の内側を覆い、下層組織を保護します。マウスでの TLR11 に関する別の研究では、ヒトの尿路病原性大腸菌を TLR11 を発現するマウス細胞にさらすと、NF -κB が活性化しました。野生型マウスとノックアウト マウスの膀胱はほぼ同程度に感染していましたが、TLR11 を持たないマウスの腎臓では、通常のマウスの腎臓よりも 10,000 倍多くの細菌が見つかり、炎症反応が強くなりました。TLR11 は尿路病原性大腸菌のパターンを認識し、感染の進行を阻止できるようです。

マウスは、TLR11免疫応答の一部が機能しなくなるまで、人間のような尿路感染症に悩まされることはないということに注意することが重要です。TLR11が機能していれば、人間は尿路感染症にそれほど簡単に屈しないかもしれません。^[1]