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| ポルド1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | POLD1、CDC2、CRCS10、MDPL、POLD、ポリメラーゼ（DNA）デルタ1、触媒サブユニット、DNAポリメラーゼデルタ1、触媒サブユニット | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 174761; MGI : 97741;ホモロジーン: 2014;ジーンカード：POLD1; OMA :POLD1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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DNAポリメラーゼデルタ触媒サブユニット （DPOD1）は、 DNAポリメラーゼデルタ複合体内のPOLD1遺伝子によってヒトにコード化されている酵素である。 [5] [6] [7] DPOD1はDNAのラギング鎖の合成を担っており、リーディング鎖でのいくつかの活動にも関与していることが示唆されている（図1）。DPOD1サブユニットはDNA重合ドメインとエキソヌクレアーゼドメインの両方をコード化しており、DNA合成中の複製精度を確保するための校正や、DNA損傷後の複製に関連したさまざまな種類のDNA修復において、タンパク質に重要な第2の機能を提供している。
POLD1の活性を損なう生殖細胞系列変異は、いくつかの種類の遺伝性癌、一部の散発性癌、早期老化、下顎 低形成、難聴、早老性特徴および脂肪異栄養症（MDPL / MDP症候群）の発達症候群に関係していると考えられている。POLD1の研究では、腫瘍形成を制限するためにゲノム安定性を維持することの重要性が強調されている。現在のところ、 POLD1欠陥に関連する腫瘍形成の促進が塩基置換の増加によるものか、フォーク崩壊およびDNA二本鎖切断（DSB）の生成によるものかは不明である。[7] [8] 最近のレビューでは、POLD1の重要な機能が取り上げられている。[7] [8]
発見
最初の DNA ポリメラーゼであるDNA ポリメラーゼ I は、 1956 年にアーサー・コーンバーグと彼の同僚によって発見され、 [9]でレビューされています。[10] 1976 年に、バーンズらは哺乳類細胞でポリメラーゼ デルタ (δ) と呼ばれる 3 番目の DNA ポリメラーゼ活性を発見しました。[11]これはウサギ赤血球過形成骨髄 から精製され、固有の 3' から 5' エキソヌクレアーゼ活性を持つ DNA ポリメラーゼとして説明されました。DNA ポリメラーゼ (大腸菌)の 3'-5' エキソヌクレアーゼ校正機能は、その 4 年前にコーンバーグとブルトラグによって初めて説明され、[12]でレビューされています。[13] ヒト DNA Polδ はヘテロ四量体です。 4つのサブユニットは、(POLD1/ p125)、( POLD3 / p66)、( POLD2 / p50)、( POLD4 / p12)で、別名はキロダルトン(kDa)で表された分子量を反映しています。ポリメラーゼ触媒サブユニットは、1991年に活性染色によって125 kDaのポリペプチドとして同定されました。 [14]いくつかのグループが独立してヒトとマウスのPOLD1 cDNAをクローニングしました。[6] [15] [16]子牛の胸腺、ヒトの胎盤、HeLa細胞などさまざまなソースから精製された後、[17] [18] [19] [20] [21]その活性はDNA修復に関係していることがわかりました。[22] [23]
遺伝子
ポリメラーゼ（DNA）デルタ1、触媒サブユニット、およびPOLD1は、ヒトゲノム機構（HUGO）遺伝子命名委員会（HGNC）によって承認された名前と遺伝子記号です。[24] POLD1はCDC2、MDPL、POLD、およびCRCS10としても知られ、長さは約34 kbで、その細胞遺伝学的位置は19番染色体です[25] q13.33。[26] GRCh38.p2アセンブリ内の正確な位置は、19番染色体の塩基対50,384,290から塩基対50,418,018です。[27]マウスのオーソログはマウス染色体7にマッピングされます。[28]ヒトでは、主要なPOLD1転写産物（NM_002691.3）は27のエクソンを含み、p125またはAサブユニットの1107アミノ酸に翻訳されます。アミノ酸592の後に26アミノ酸のインフレーム挿入を伴う、より長いアイソフォームが報告されている（NP_001295561.1）。疑似遺伝子（LOC100422453）は、染色体6の長腕上に報告されている。[27]表1は、ヒト、マウス、出芽酵母（ S. cerevisiae）、分裂酵母（S. pombe ）におけるPolδのさまざまなサブユニットの遺伝子名と染色体上の位置を示しています。
POLD1 遺伝子プロモーターは細胞周期機構によって制御されており、POLD1のmRNA発現はDNA複製中のG1/S期後期にピークに達する。[29] POLD1プロモーターはG/Cに富み、 TATAボックスはない。このGCボックスを含むプロモーターの転写はSp1およびSp3などのSp1関連転写因子によって制御され、それらの結合は11-bp反復結合配列を介して媒介される。[30] [31] POLD1プロモーターには、主要な転写開始部位の近くに位置するE2F様配列が含まれる。[31]開始部位の下流に位置する別の制御要素である細胞周期要素/細胞周期遺伝子相同領域（CDE/CHR）は、 E2F1およびp21タンパク質によるG2/M期のPOLD1転写に重要である。 [32] [33] p53は、 p21に依存した間接的なp53-p21-DREAM-CDE/CHR経路の活性化によってPOLD1の転写を制御します。[ 34 ]ある研究では、p53腫瘍抑制タンパク質がSp1と競合してPOLD1プロモーターに結合することが報告されています。[30]マイクロRNA（miR）であるmiR-155は、POLD1プロモーター（RTMAAYA;応答要素）に推定結合部位を持つ転写因子FOXO3aを抑制することによって間接的にPOLD1をダウンレギュレーションします。[35 ]
タンパク質
POLD1/p125は、他のDNAポリメラーゼ（Polαおよびε）に似た共通のBファミリーフォールドを持っています。[38]ヒトPOLD1/p125は、 N末端（残基4-19）に 推定核局在シグナルを持っています。 [25]残基304-533にはエキソヌクレアーゼドメインが含まれ（図2）、残基579-974にはポリメラーゼドメインが含まれています。エキソヌクレアーゼドメインは、 B-DNAポリメラーゼファミリーに共通するDEDDyタイプのDnaQ様ドメインです。[39]このドメインは、ヌクレオチドの誤取り込みの際にポリメラーゼとエキソヌクレアーゼの活性部位を切り替えるのに役立つ ベータヘアピン構造を持っています。
モチーフ A と C は、ポリメラーゼドメインの中で最も保存されている。これらには、活性部位でカルシウムに結合するモチーフ A (DXXLYPS、D602) とモチーフ C (DTDS、D757) の 2 つの触媒アスパラギン酸がある。モチーフ A には、ヌクレオチドの取り込みとホスホジエステル結合の形成に重要な 11 個のアミノ酸がある。
チロシンY701は、RB69バクテリオファージ相 同遺伝子のチロシンY567と同様に、リボヌクレオチドの取り込みを防ぐ糖立体ゲートとして機能する。[40] LXCXEモチーフ（711～715）は、細胞周期のG1期にpRBへの結合を媒介する。[41] ポリメラーゼドメインには、結合および触媒機能に重要な、高度に保存されたKKRYモチーフ（残基806～809）もある。[42] POLD1は、タンパク質コード領域全体に散在する小さな配列モチーフによって表される核小体拘留配列（NoDS）モチーフを介して、酸性化時に核小体に標的化することができる。[43] [44] [45] C末端ドメインには、増殖細胞核抗原（PCNA）の結合と補助サブユニットのリクルートメントにそれぞれ必要な、保存されたシステインに富む金属結合モチーフ（CysAとCysB）（1012と1083から）が2つあります。 [46] CysBは、細胞質鉄硫黄タンパク質アセンブリ（CIA）を介して追加された[4Fe-4S]クラスターを調整します。これには、ミトコンドリア鉄硫黄クラスター（ISC）アセンブリ機構の機能が必要です。[47]成熟プロセスは、コア標的複合体CIA1-CIA2B / FAM96B- MMS19によって媒介され、アポタンパク質と相互作用して特定のFe-Sクラスターの挿入を確実にします。[48] [49]
結合および関連研究により、POLD2はPOLD1と密接に関連していること、POLD3とPOLD2は互いに相互作用すること、POLD4はPOLD1およびPOLD2の両方と相互作用することが示されています。[52] [53] Sf9細胞でのサブユニットの共発現によって再構成されたPolδヘテロテトラマーは、子牛の胸腺から精製されたPolδに類似した特性を持ち、完全なホロ酵素はPCNAによって非常に強く刺激されました。[54]多くの研究により、POLD1はポリメラーゼと3'-5'エキソヌクレアーゼ校正活性の両方を備えていますが、他のサブユニットはこれらの活性、DNA結合能力、およびPCNAおよびそのクランプローダー複製因子C（RFC）との機能的に重要な相互作用を増強することが示されています。DNA Polδホロ酵素には、ポリメラーゼ複合体の4つのサブユニットに加えて、PCNAとRFCが含まれると考えられることがよくあります（図1）。
他にも多くの研究やスクリーニングにより、DNA複製と修復の機能に関連する追加の相互作用パートナーが特定されています。図3は、複製と修復中に確立された相互作用と推定される相互作用のマトリックスを示しており、[55]と[56]からさらにアクセスできます 。ヴァンダービルト大学のウェブサイトでは、複合体での共起、直接的な物理的相互作用、調節関係、共発現などの基準に基づいて、重要なPOLD1タンパク質構造とさまざまなクラスの遺伝子とタンパク質の相互作用に関する追加の相互作用を提供しています。[57]
表現と規制
POLD1/P125タンパク質は、心臓と肺の組織に高レベルで発現しており、ヒトのさまざまな組織に遍在しています。[61] POLD1/p125の細胞内局在は主に核と核質にあります。[62]
POLD1/p125の減少は、老化したヒト皮膚線維芽細胞および高齢者集団のリンパ球で観察されている。 [63] [64] POLD1/p125の発現は、DNA損傷に応じてエピジェネティックに制御されている。 [65]他の研究でも、POLD1/p125の発現はmiR-155、[35] p53 [30]および長い非コードRNAであるPVT1によって制御されていることが示されている。[66] DNA損傷または複製ストレス（紫外線、メチルメタンスルホン酸、ヒドロキシウレアまたはアフィジコリン）の存在下では、POLD4/p12サブユニットは急速に分解される。p125の触媒活性は、ヘテロ四量体（Polδ4、p12あり[67] [68] ）であるかヘテロ三量体（Polδ3、p12なし）であるかによって異なる。[69]ヘテロ三量体の生成は、 DSB修復およびおそらく相同組換え（HR）に関与するタンパク質であるE3リガーゼ RNF8によるp12の分解に依存している。 [70]さらに、E3リガーゼCRL4 Cdt2は、通常のDNA複製中およびDNA損傷の存在下でPOLD4/p12を分解することができる。[71] POLD4/p12は、カルシウム誘発性アポトーシスに関与するプロテアーゼμ-カルパインによっても分解される。[72] [73]
POLD1/p125は、アシドーシスに反応して核小体への輸送を制御するNoDSドメインを有する。[45] 核小体輸送には、p50サブユニットとWRNタンパク質との直接的な相互作用が必要である。[74] DNA損傷応答の間、WRNは核小体から移動し、それによってPolδを放出する。[75] [76] POLD1/p125はPDIP46/SKAR [77]およびLMO2と相互作用することも示されている。[78] [79]
関数
DNA複製
DNA複製は、数種類のDNAポリメラーゼを含む多くの酵素やタンパク質が関与する高度に組織化されたプロセスです。細胞周期のS期における主要な複製活動は、3つのDNAポリメラーゼ、すなわちポリメラーゼアルファ（Polα）、ポリメラーゼデルタ（Polδ）、ポリメラーゼイプシロン（Polε）に依存しています。PolαによるDNA合成の開始後、PolδまたはPolεはそれぞれラギング鎖とリーディング鎖の合成を実行します。[80]これらのポリメラーゼは、ワトソン-クリック塩基対形成と3'-エキソヌクレアーゼ（または校正）活性によって保証される非常に高い忠実性を維持します。 [81] 最近の研究では、Polδがリーディング鎖を合成する可能性があると主張しています。[81] [82] [83] [84] [85] これらのポリメラーゼが複製に関与する他の要因との関係でどのように機能するかは、欠陥がある場合に生成される突然変異の状況を説明する可能性があるため、非常に興味深いものです。複製の忠実性の維持は、ポリメラーゼδとεによる固有のエラー、[86]校正とMMRの平衡、および2つの鎖間のリボヌクレオチド処理の区別の間の微妙なバランスです。[37]酵母モデルでの広範な研究により、PolδおよびPolεホモログのエキソヌクレアーゼドメインの変異がミューテーター表現型を引き起こす可能性があることが示されており、でレビューされています。[87]ラギング鎖合成中に合成された一本鎖（ss）DNAは、ss-DNA損傷因子の標的となる可能性があり、APOBEC変異の選択的標的でもあります。[88]複製後に急速に再会合するDNA結合タンパク質は、成熟したラギング鎖でPolαによって生成されたエラーをPolδが修復するのを防ぎます。[89]酵母の研究では、Polδがリーディング鎖上のPolεエラーを校正できることが示されています。[90]
DNA修復
POLD1 活性は、ミスマッチ修復(MMR)、トランス損傷合成(TLS)、塩基除去修復(BER)、ヌクレオチド除去修復(NER)、二本鎖切断(DSB) 修復など、進化的に保存された複数の DNA 修復プロセスに寄与しています。 [7] POLD1 は、BER、NER、および MMR における切断後のステップを媒介します。[7] Polδ は MMR 機構と相互作用して、新しく合成された DNA の複製後校正をサポートします。[91] POLD1 および MMR コンポーネントを不活性化する変異を持つ細胞では、変異率が上昇します。[92] [93]前述のように、Polδ ヘテロ三量体 (Polδ3) は POLD1 の主要なオリゴマー形態になり、DNA 損傷があるときに活性化します。Polδ3 は (Polδ4) よりもエラーが発生しにくく、ミスマッチのペアをより適切に識別できるため、校正活性が向上します。ただし、一部の塩基損傷を回避する能力は低下しています。[75] [94]代わりに、Polδポリメラーゼが特殊なポリメラーゼゼータ（Polζ）に切り替えることがTLSにとって重要であり、p125をPolζ触媒サブユニットp353に置き換えることで、より優れたバイパス活性が可能になる。[7]このプロセスでは、POLD1/p125の高度に保存されたC末端ドメイン（CTD）がPolζのCTDドメインと相互作用し、各CTD内の鉄クラスターがPOLD2への結合を含む相互作用を媒介し、TLS中のポリメラーゼ切り替えを可能にする。[95]最近のいくつかの研究では、PolδからPolラムダ（λ）への切り替えもTLSをサポートし、 7,8-ジヒドロ-8-オキソグアニン 病変などの酸化DNA損傷の修復をサポートすることが示唆されている。[96]
POLD1を枯渇させると、ヒト細胞では細胞周期を G1 期と G2/M 期で停止させることができる。[97]これらの期での細胞周期のブロックは、通常、 DNA 損傷の存在と DNA 損傷チェックポイントの活性化を示している。POLD1が枯渇した細胞は、 DNA 損傷チェックポイントキナーゼATRとCHK1の阻害に敏感である。[98] S. pombeでは、 HR メカニズムが Polδ 鎖合成活性を利用して停止した複製フォークを再開できるが、このような非対立遺伝子 HR を介した再開はエラーが発生しやすく、潜在的にゲノム不安定性の増加につながる。[99] Polδ は WRN タンパク質と構造的および機能的に相互作用し、WRN は Polδ を核小体にリクルートする。[74] WRN遺伝子はウェルナー症候群(常染色体 劣性疾患)で変異し、老化の加速と遺伝的不安定性の増加につながる。WRN との相互作用は、PCNA に依存しない方法で Polδ の処理性を高める。[100]これらの相互作用を通じて、WRNはDNA複製修復に直接影響を及ぼし、Polδを介した合成を支援します。
DNA損傷の正確な回避は、ポリメラーゼδ依存性DNA合成を利用するテンプレートスイッチングを伴う組換え関連メカニズムによって起こり得る。 [101]
臨床的意義
癌
DNA修復タンパク質は、がんを含むヒトの疾患において重要であることが示されている。例えば、MMRに関与するDNA修復タンパク質（MSH2、MLH1、MSH6、およびPMS2）の生殖細胞系列変異は、マイクロサテライト不安定性（MSI）の存在を特徴とするリンチ症候群（LS）で報告されている。 [102]最近では、POLD1のエキソヌクレアーゼドメインとPolεの触媒サブユニットであるPOLEで生殖細胞系列変異が報告されている。これらの変異は、オリゴ腺腫性ポリポーシス、早期発症型大腸がん（CRC）、子宮内膜がん（EDMC）、乳がん、および脳腫瘍に関連している。（[103] [104] [105] [ 106] [107]は[8]でレビューされている）。がんに関連する報告されたPOLD1変異のほとんどは、エキソヌクレアーゼドメインに存在している。[8] [103] [104] [108] [109] [110] LSとは対照的に、POLD1変異腫瘍はマイクロサテライト安定性である。いくつかのデータは、POLD1腫瘍がAPCやKRASなどの遺伝子のドライバー変異に関連しているという考えを示唆している。[103]エキソヌクレアーゼドメインのPOLD1ミスセンス変異p. S478Nは、有害で病原性があることが確認されている。 [103]他のPOLD1変異体は臨床的に特定されており、有害であると予測されており、現在さらに調査が行われている（例：p. D316H、p. D316G、p. R409W、p. L474P、p. P327L）。[104] [105] [106]
小児患者では、POLD1またはPOLEのダブルヒット変異と二対立遺伝子ミスマッチ修復欠損（bMMRD）により、超高変異腫瘍表現型が生じる。[111] [112] [113]腫瘍における超高変異などの表現型は、開発中の新しい癌治療薬に対する反応が良好であることを示している可能性があるが、これにはPOLD1の直接的な評価が必要である。[114] [ 115] [116] [117] [118] [119] Bouffetらは、POLEの体細胞変異（1人がP436H、もう1人がS461P）を有するbMMRD-多形性膠芽腫の兄弟2人を報告し、抗プログラム細胞死1阻害剤ニボルマブ の臨床試験に対して永続的な反応を示した。 POLD1変異は細胞株[120] [121] [122] [123]およびマウスモデルで研究されている。例えば、マウスのホモ接合性Polδ変異は酵素機能を阻害し、癌の発生率を大幅に上昇させる。[124]
MDPL
POLD1の有害な変異は、下顎低形成、難聴、およびリポジストロフィーを伴う早老症（MDPL/MDP）症候群（人間におけるオンラインメンデル遺伝データベース（OMIM）の＃615381）として知られる症候群の患者にも観察されています。[61] [125] [126]これは非常にまれな症候群であり、変異を記述する研究はほとんど報告されていません。観察された変異は、エキソヌクレアーゼドメインとポリメラーゼドメインに影響を及ぼす領域にあります。[61] [125]同じヘテロ接合性変異c.1812_1814delCTC p.Ser605del（rs398122386）を持つ5つの無関係な新規症例が記載されています。S605は、ポリメラーゼ活性部位の高度に保存されたモチーフAにあります。この変異はDNA結合活性を阻害しませんが、触媒作用に影響します。別の患者で別の変異が報告されている（p.R507C）。[125]この変異は高度に保存されたExoIIIドメインに位置しており、まだ完全には特徴付けられていない。
POLD1 Ser605del および R507C 変異体は、非定型ウェルナー症候群（AWS）の患者のサブセットでも特定されています。分子検査の後、これらの患者は MDPL/MDP 患者として再分類されました。MDPL/MDP、AWS、ウェルナー症候群はいずれも早老症を呈します。[127] 生殖細胞系列伝達の最初の例は、Ser605del 変異を持つ母と息子で観察されました。[128]最近、2 つの独立した研究で、Polε の触媒サブユニットであるPOLE1 の同じホモ接合スプライス変異体を持つ患者が特定されました。1 つの患者は、顔面異形症、免疫不全、皮斑、および低身長（FILS 症候群としても知られる）の表現型を呈しました。 [129] 2 番目の患者は、より重篤な症状を呈しました。[130]これらの症例は、ポリメラーゼ遺伝子の機能を標的とした遺伝性変異に関連する発達障害の増加の一端を担っています。
POLD1の年齢依存的なダウンレギュレーションが観察されている。[64]ただし、この表現型に臨床的意義はまだ関連付けられていない。これらの病理またはこれらの変異と癌の素因との間に関係があるかどうかを理解するための研究も進行中である。現在提案されているPOLD1欠陥が病原性であるメカニズムは、複製欠陥がゲノム不安定性とチェックポイント活性化につながり、最終的に細胞死または細胞老化につながるという考えに焦点を当てている。あるいは、PolδはG1/S停止またはS期初期にラミンと核膜に関連しており、ラミンの変異はMDPL/MDPおよびウェルナー症候群に類似した表現型を持つ核膜関連リポジストロフィーを引き起こす。 [131]
がんリスク評価と商業検査
POLD1およびPOLEの校正能力の変異に関連する遺伝性大腸がん（CRC）は、「ポリメラーゼ校正関連ポリポーシス」（PPAP）と呼ばれることもあります（ただし、少なくとも1つの研究では、非ポリポーシスCRCに関連するPOLD1変異が特定されています）。 [103] [104] [106] [108] [109] POLD1変異は、子宮内膜がんの癌素因の増加とも関連しています。[103] [106] [107] 最近の研究では、POLD1変異の遺伝子検査のガイドラインが提案されており、これには1) 20〜100個の腺腫の発生、および2) 大腸がんおよび子宮内膜がんのアムステルダムII基準を満たす家族歴が含まれます。[105] POLD1/POLEの変異を持つ家族に対する現在の臨床検査ガイドラインには、大腸内視鏡検査（1～2年ごと）、胃十二指腸内視鏡検査（3年ごと）を早期（20～25歳）から開始すること、脳腫瘍の可能性、子宮内膜がんのスクリーニング（女性保因者の場合は40歳から開始）などがある。[105]現在、特定のPOLD1変異による正確ながんリスクを決定するための研究が進行中である。現在のデータでは、この遺伝子の変異は浸透性が高いことが示唆されている。最近の別の研究では、PolδおよびPolε変異に影響を与える変異がMMR変異と同時に発生する可能性があることが示された。[112]これは、MSI患者であってもパネル遺伝子検査にMMRおよびPol遺伝子を含める必要があることを示唆している。
POLD1の変異を検査する市販の診断検査にはいくつかの選択肢がある。[132]遺伝子検査には通常、POLD1コーディングエクソン（26）と隣接する非コーディング領域の少なくとも20塩基が含まれる。変異が判明している家族の場合、変異の存在を確認するために単一部位検査も利用できる。[132]これらの遺伝子検査が利用できるようになったことで、これまで遺伝学的に定義されていない大腸がんまたは大腸がんタイプ「X」に分類されていたがんに新たな可能性が開かれた。[107] MDPL/MDPの臨床検査のためのリソースも開発されている。[133]
注記
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