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| 名前 | |
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| IUPAC名
グアノシン 3′,5′-(リン酸水素)
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| 体系的なIUPAC名
2-アミノ-9-[(4a R ,6 R ,7 R ,7a S )-2,7-ジヒドロキシ-2-オキソテトラヒドロ-2 H ,4 H -2λ 5 -フロ[3,2- d ][1,3,2]ジオキサホスホール-6-イル]-3,9-ジヒドロ-6 H -プリン-6-オン | |
| その他の名前
cGMP; 3′,5′-環状GMP; 3′:5′-環状GMP; グアノシン環状一リン酸; 環状3′,5′-GMP; グアノシン3′,5′-環状リン酸
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.028.765 |
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| メッシュ | サイクリック+GMP |
パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ１０Ｈ１２Ｎ５Ｏ７Ｐ | |
| モル質量 | 345.208 グラムモル−1 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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環状グアノシン一リン酸（cGMP）は、グアノシン三リン酸（GTP）から誘導される環状ヌクレオチドである。cGMPは、環状AMPと同様にセカンドメッセンジャーとして作用する。その最も可能性の高い作用機序は、膜不透過性ペプチドホルモンが外部細胞表面に結合したことに反応して細胞内タンパク質キナーゼが活性化することである。 [1]タンパク質キナーゼの活性化により、cGMPは平滑筋を弛緩させることができる。[2]尿中のcGMP濃度を測定することで、腎機能や糖尿病を検出することができる。[3]
歴史
環状グアノシン一リン酸（cGMP）の研究は、cGMPと環状アデノシン一リン酸（cAMP）が細胞成分として特定され、細胞調節に関与している可能性があることが判明した後に始まりました。[4] 1960年にcGMPが合成されると、[4] cGMPの調節と効果に関する理解が急速に進みました。アール・W・サザーランドは、cAMPと二次メッセンジャーに関する研究で1971年のノーベル医学賞を受賞しました。この賞はcAMPに関する広範な研究を刺激しましたが、cGMPはあまり注目されず、1980年代までその生物学的機能はほとんど知られていませんでした。[5]この期間中、細胞シグナル伝達におけるcGMPの役割を強調する2つの極めて重要な発見がありました。心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）が粒子状グアニリルシクラーゼ（pGC）受容体を介してcGMP合成を刺激することがわかり、内皮由来の弛緩因子として特定された一酸化窒素（NO）が可溶性グアニリルシクラーゼ（sGC）を活性化し、平滑筋細胞の血管拡張を媒介するcGMPを生成することが示されました。 [5] cGMP加水分解ホスホジエステラーゼ（PDE）やcGMP結合タンパク質など、cGMPに関与するさらなる成分も特定されました。[5] 1998年にロバート・F・ファーチゴット、ルイス・J・イグナロ、フェリド・ムラドがNO -cGMP経路の発見によりノーベル賞を受賞したことでcGMP研究への関心が再燃し、2003年に第1回cGMP国際会議が開催されました。[5]
合成
グアニル酸シクラーゼ（GC）はcGMP合成を触媒します。この酵素はGTPをcGMPに変換します。心房性ナトリウム利尿因子などのペプチドホルモンは膜結合型GCを活性化しますが、可溶性GC（sGC）は通常、一酸化窒素によって活性化され、cGMP合成を刺激します。sGCはODQ（1H-[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3-a]キノキサリン-1-オン）によって阻害されます。[6]
機能
cGMPはイオンチャネル伝導、グリコーゲン分解、細胞アポトーシス、血小板阻害の調節因子として作用する。cGMPは平滑筋組織を弛緩させ、血管拡張を誘導して血流を増加させる。さらに、cGMPは神経新生と神経可塑性にも関与している。線条体のシナプス前終末では、cGMPが神経伝達物質の放出効率を制御している。 [7]
cGMPは、眼における光伝達における二次伝達物質である。哺乳類の眼の光受容体では、光の存在によりホスホジエステラーゼが活性化され、cGMPが分解される。光受容体のナトリウムイオンチャネルはcGMP依存性であるため、cGMPの分解によりナトリウムチャネルが閉じ、光受容体の細胞膜の過分極が起こり、最終的に視覚情報が脳に送られる。[8]
cGMP は、皮質層 Vの錐体細胞の先端樹状突起がセマフォリン 3A (Sema3a) に引き寄せられるスイッチをオンにする役割も果たしていると考えられています。[ 9]錐体細胞の軸索は Sema3a に反発されますが、先端樹状突起は Sema3a に引き寄せられます。この引き寄せられる力は、先端樹状突起に存在する可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC) の増加によって媒介されます。sGC は cGMP を生成し、一連の化学活性化を引き起こして Sema3a への引き寄せられるようになります。軸索に sGC が存在しないと、Sema3a からの反発が生じます。この戦略により、錐体ニューロンの構造的分極が確実になり、胚発生時に発生します。
cGMP は cAMP と同様に、嗅覚受容体が匂いの入力を受けると合成されます。cGMP は cAMP よりもゆっくりと生成され、より持続的な寿命を持ちます。このため、長期増強などの匂い刺激に対する長期細胞応答に関与していると考えられています。嗅覚における cGMP は、膜グアニリルシクラーゼ (mGC) と可溶性グアニリルシクラーゼ (sGC) の両方によって合成されます。研究により、嗅覚における cGMP 合成は、神経伝達物質である一酸化窒素による sGC の活性化によるものであることがわかっています。cGMP には細胞内 cAMP レベルの上昇も必要であり、2 つのセカンドメッセンジャー間のつながりは、細胞内カルシウムレベルの上昇によるものと思われます。[10]
病理学
心血管イベントにおける役割
一酸化窒素（NO）-環状グアノシン一リン酸（cGMP）-ホスホジエステラーゼ（PDE）経路は、心不全の治療法開発のターゲットとなっている。cGMPレベルの不足は心血管疾患の悪化と関連しており、心筋線維症、血管収縮、炎症などの因子を促進し、これらはすべて心不全の進行を加速させる。[11]一部の可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬は、心血管イベントの減少に有望な結果をもたらしている。[11]その有効性は、sGCの内因性NOに対する感受性の増加から生じると考えられている。
血漿cGMPレベルの上昇は、主に一酸化窒素（NO）ではなくナトリウム利尿ペプチド（NP）によって制御され、心不全、動脈硬化性心血管疾患、冠状動脈性心疾患のリスク上昇と相関していることが判明した。[12]
大うつ病性障害における役割
cGMPシグナル伝達経路は、大うつ病性障害（MDD）の病態生理を理解する上で興味深い領域である神経可塑性の調節に役割を果たしている。[13]脳内のcGMPシグナル伝達経路はセカンドメッセンジャーシステムとして機能し、神経伝達物質のシグナルを増幅し、遺伝子発現と神経機能に影響を与える。ニューロン内では、cGMPレベルは、cGMPを合成するグアニル酸シクラーゼ酵素と、cGMPを分解するPDEによって調節される。[13]
グアニル酸シクラーゼを刺激するかPDEを阻害することによってcGMPレベルを高めると、特に海馬や前頭前野などMDDに関係する脳領域で神経新生とシナプス可塑性が促進されます。[13]動物実験では、慢性的な抗うつ薬治療がこれらの領域のcGMPレベルを上昇させることも実証されています。[13]遺伝子研究では、MDD感受性と治療反応に関連するPDE遺伝子の特定の多型がさらに強調されています。[13]
感染症の発症における役割
腸管毒素原性大腸菌（ETEC）などの特定の病原体は、cGMPを増加させて宿主の免疫防御を回避し、感染を確立します。ETECの耐熱性毒素は、腸管上皮細胞内でのcGMPの大量産生を誘発し、このcGMPは細胞外空間に分泌され、シグナル伝達分子として機能します。[14]細胞外cGMPは、次に、炎症を調節し、免疫系の効果的な反応を起こす能力に影響を与えるIL-33の放出を誘発し、自然免疫と獲得免疫の両方を弱めます。[14] [15]
劣化
多数の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)は、cGMP を 5'-GMP に加水分解することで cGMP を分解できます。PDE 5、-6、-9 は cGMP に特異的ですが、PDE1、-2、-3、-10、-11 は cAMP と cGMP の両方を加水分解できます。
ホスホジエステラーゼ阻害剤はcGMPの分解を防ぎ、その効果を高めたり、持続させたりします。例えば、シルデナフィル（バイアグラ）や類似の薬剤は、 PDE 5（またはPDE V）を阻害することで海綿体内のcGMPの血管拡張効果を高めます。これは勃起不全の治療薬として使用されます。しかし、この薬剤は網膜のPDE6を阻害する可能性があります（PDE5よりも親和性は低いですが）。これにより視覚感度が低下することが示されていますが、物体がすでに視覚閾値に近い場合に視認性が低下する状況を除いて、一般的な視覚作業に支障をきたす可能性は低いです。[16]この効果は、タダラフィルなどの他のPDE5阻害剤によってほぼ回避されます。[17]
タンパク質キナーゼの活性化
cGMP依存性タンパク質キナーゼ（PKG）活性化経路は、グアニル酸シクラーゼ酵素によるcGMPの産生から始まり、これは一酸化窒素（NO）やナトリウム利尿ペプチドなどのシグナル分子によって活性化される。cGMPレベルの上昇は、PKGなどのタンパク質依存性キナーゼの活性化につながる。[5]例えば、PKG（タンパク質キナーゼG）は、 1つの触媒ユニットと1つの調節ユニットからなる二量体であり、調節ユニットは触媒ユニットの活性部位をブロックしている。
cGMP は PKG の調節ユニットの部位に結合し、触媒ユニットを活性化して、基質をリン酸化できるようにします。他のタンパク質キナーゼ、特に PKA の活性化とは異なり、PKG は活性化されますが、触媒ユニットと調節ユニットは分離しません。
PKGは活性化されると、様々な標的タンパク質をリン酸化してその機能を変化させ、平滑筋の弛緩、イオンチャネルの調節、血小板凝集の阻害などの細胞プロセスに寄与する。この経路は心血管生理学においても重要であり、血管緊張と血圧の維持に役立つ。[11]
参照
- 環状アデノシン一リン酸（cAMP）
- 8-ブロモグアノシン 3',5'-環状一リン酸(8-Br-cGMP)
- グアノシン三リン酸（GTP）
- グアニル酸シクラーゼ
- タンパク質キナーゼG
参考文献
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