本態性血小板血症

本態性血小板血症
その他の名前	本態性血小板血症、本態性血小板増多症、原発性血小板増多症
本態性血小板血症患者の骨髄穿刺液を示す組織病理学的画像。
専門	血液学
症状	疲労、不眠、偏頭痛、頭痛、めまい[1 ]
合併症	血栓症、一過性脳虚血発作、急性冠症候群、バッド・キアリ症候群。[1]
原因	造血細胞の過剰増殖、遺伝子変異。[1]
診断方法	臨床基準。
鑑別診断	慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、真性多血症、原発性骨髄線維症、二次性血小板増多症。[1]
処理	低用量アスピリン、血小板成分交換、細胞減量療法。[1]
予後	平均生存期間は18年である。[1]
頻度	年間0.6～2.5/100,000件[2]

血液学において、本態性血小板血症（ET）は、骨髄中の巨核球による血小板（血小板）の過剰産生を特徴とするまれな慢性血液癌（骨髄増殖性腫瘍）である。^[3]稀ではあるが、急性骨髄性白血病または骨髄線維症に進行することがある。 [3]これは、骨髄が白血球や赤血球、または血小板を過剰に産生する血液癌の1つである。^[3]

原発性血小板血症の患者のほとんどは、診断時には症状がありません。診断は通常、定期的な全血球計算（CBC）で血小板レベルの上昇に気付いた後に行われます。^[4]最も一般的な症状は、出血（機能不全の血小板による）、血栓（深部静脈血栓症または肺塞栓症など）、疲労、頭痛、吐き気、嘔吐、腹痛、視覚障害、めまい、失神、四肢のしびれです。最も一般的な徴候は、白血球数の増加、赤血球数の減少、脾臓の腫大です。^{[4] [5] [6]}

ET では、巨核球が成長因子に対してより敏感である。^[7]異常な巨核球に由来する血小板が活性化され、これが血小板数の増加と相まって、血栓形成の可能性に寄与する。^[8]血小板数が 100 万を超えると出血の可能性が高くなる理由は、血小板の増加によりフォン ヴィレブランド因子(vWF) が隔離され、血小板接着に必要な vWF が不足するためである。^[8] JAK2 キナーゼ(V617F)の変異は症例の 40～50% に存在し、存在する場合は診断となる。^{[3] [8]} JAK2 はJanus キナーゼファミリーのメンバーである。^{[3] [8]}

2013年に2つの研究グループが、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症のJAK2陰性/ MPL陰性患者の大多数でカルレティキュリン変異を検出しました。これにより、CALR変異は骨髄増殖性腫瘍で2番目に多い変異となりました。すべての変異（挿入または欠失）は最後のエクソンに影響を及ぼし、結果として生じるタンパク質の読み取りフレームシフトを引き起こし、新しい末端ペプチドを作成し、小胞体KDEL保持シグナルの喪失を引き起こします。^{[9] [10]}

ET を引き起こす遺伝子変異は 3 つ知られています。最も一般的な遺伝子変異は JAK2 変異です。ET 患者の約 50% がこの変異を持っています。JAK 2 遺伝子は、細胞の成長を促進するタンパク質に信号を送ります。このタンパク質は、JAK/STAT 経路と呼ばれる信号伝達経路の一部です。JAK2 タンパク質は、骨髄にある造血幹細胞からの血液細胞の生成を制御し、最終的には血小板、赤血球、または白血球になります。特に ET では、JAK2 変異は遺伝ではなく獲得です。最も一般的な JAK2 変異は V617F で、これは 617 番目の位置でバリンアミノ酸がフェニルアラニンアミノ酸に置き換わるため、V617F と呼ばれています。この変異により、JAK2 タンパク質が常にオンになり、異常な血液細胞 (ET では血小板または巨核球) が過剰に生成されます。エクソン 12 にも別の JAK2 変異が見られますが、あまり一般的ではありません。

また、CALR（カルレティキュリンの略）と呼ばれる別の変異を持つ人も少数います。CALRは小胞体（ER）にあるタンパク質です。その目的は、カルシウム恒常性を維持し、タンパク質の折り畳みを制御することです。CALRには、アミノ酸ドメイン、プロリンに富むPドメイン、カルボキシルドメインの3つの部分があります。これらすべての部分がCALRの機能を促進します。CALR変異は、エクソン9のアミノ酸の挿入または欠失によって引き起こされ、読み取りシフトを引き起こし、新しいC末端の形成につながります。CALR変異には、タイプ1とタイプ2の2つの一般的なタイプがあります。タイプ1の変異は52bpの欠失であり、タイプ2の変異は5bpの挿入です。タイプ1の変異では、CALR C末端の負に帯電したアミノ酸が完全に除去され、タイプ2の変異では約半分が除去されます。 CALRに関連する変異は他にもあるが、これら2つが最も一般的である。^[11]

最後に、ET 患者に見られる最もまれな変異は MPL 変異です。MPL 遺伝子は、細胞の成長と分裂を促進するトロンボポエチン受容体タンパク質の生成を担っています。この受容体タンパク質は、血小板の生成に不可欠です。MPL 変異にはさまざまなものがありますが、最も典型的なのはアミノ酸の変化を引き起こす点変異です。MPL 変異は、リガンドが存在しないにもかかわらず、トロンボポエチン受容体を活性化します。これにより、細胞が絶えず増殖します。^[12]

2005年に本態性血小板血症の以下の改訂診断基準が提案された。^[13]診断には基準AとB3～B6の両方、または基準A1とB1～B6の両方の存在が必要である。^[14]基準は以下のとおりである。^[14]

• A1.血小板数が400×103 ^/ μL以上が2ヶ月以上続く。
• A2. 獲得性V617F JAK2変異が存在する
• B1. 反応性血小板増多症の原因がない
  • 正常な炎症指標
• B2. 鉄欠乏の証拠なし
  • 骨髄中の染色可能な鉄または正常赤血球の平均赤血球容積
• B3.真性多血症の証拠なし
  • ヘマトクリット値が正常範囲の中央値未満、または鉄貯蔵量が正常で赤血球量が正常
• B4.慢性骨髄性白血病の証拠なし
  • しかし、フィラデルフィア染色体は症例の最大 10% に存在する可能性があります。フィラデルフィア染色体を持つ患者は、急性白血病、特に急性リンパ性白血病を発症する可能性があります。
• B5.骨髄線維症の証拠なし
  • コラーゲン線維症なし、網状線維症グレード2以下（0～4スケールを使用）
• B6.骨髄異形成症候群の証拠なし
  • 著しい異形成なし
  • 骨髄異形成を示唆する細胞遺伝学的異常なし

罹患した人全員が診察時に治療を必要とするわけではありません。^{[15] [16] [17]}患者は通常、年齢、病歴、血球数、ライフスタイルに基づいて、出血または血栓を発症するリスクが低いか高いか指定されます。リスクの低い人は通常アスピリンで治療され、リスクの高い人はヒドロキシカルバミド、インターフェロンα、またはアナグレリドで治療されます。^{[3] [15] [16] [17]現在承認されていませんが、後期臨床試験（NCT04254978）が行われているのは、}ボメデムスタットなどの血小板を低下させる薬剤です。

ヒドロキシカルバミド、インターフェロンα、アナグレリドは血小板数を低下させる可能性があります。低用量アスピリンは、血小板数が非常に高くない限り、血栓形成のリスクを減らすために使用されますが、血小板数が非常に高い場合は、病気による出血のリスクがあり、アスピリンの使用は出血のリスクを高めるため、この対策は逆効果になります。^{[3] [15] [16] [17]}

PT1 研究では、ET の初期治療としてヒドロキシウレアとアスピリンの併用とアナグレリドとアスピリンの併用を比較しました。ヒドロキシウレアを投与された患者は動脈血栓症の発生率、重度の出血の発生率、骨髄線維症への移行の発生率が低かったものの、静脈血栓症のリスクはヒドロキシカルバミドの方がアナグレリドよりも高かったです。この結果がすべての ET 患者に当てはまるかどうかは不明です。^{[3] [15] [16] [17]}症状のある ET で血小板数が極めて高い (100 万を超える) 患者では、血小板成分採取法を使用して血液から血小板を除去し、血栓症のリスクを減らすことができます。^[18]

本態性血小板血症は、血栓性または出血性イベントが中断される長い無症状期間を伴う、ゆっくりと進行する疾患として説明されることがあります。^[15]しかし、十分に文書化された医療レジメンにより血小板数を減らして制御することができ、これによりこれらの血栓性または出血性イベントのリスクが軽減されます。適切に制御された本態性血小板血症患者の寿命は、同年齢で本態性血小板血症のない人の予想範囲内です。^[15]本態性血小板血症は、急性骨髄性白血病に進行する可能性が最も低い骨髄増殖性腫瘍です。^[19]

ETの発生率は10万人あたり年間0.6～2.5人で、発症年齢の中央値は65～70歳で、男性よりも女性に多く見られます。^[2]小児の発生率は10万人あたり年間0.09人です。^[2]

ヒドロキシカルバミドと​​アナグレリドは、妊娠中および授乳中は禁忌である。^{[20]本態性血小板血症は、}流産のリスクを3倍に増加させる可能性がある。^[2]妊娠中は、母親と胎児を注意深く監視することが推奨される。^[20]低用量低分子量ヘパリン（例：エノキサパリン）が使用される場合がある。^[20]生命を脅かす合併症の場合、血小板を血液から除去して残りを患者に戻す処置である血小板成分採取法を使用して、血小板数を急速に減らすことができる。 ^[20]

漫画『パジャマ・ダイアリーズ』の女性主人公ジル・カプランは本態性血小板血症と診断された。^[21]