アナグレリド

アナグレリド
臨床データ
商号	アグリリン
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
メドラインプラス	a601020
妊娠; カテゴリー	AU : B3; ;
; 投与経路	経口摂取
ATCコード	L01XX35 ( WHO );
法的地位
法的地位	AU : S4（処方箋のみ）; CA : ℞のみ; 英国： POM（処方箋のみ）; 米国: ℞のみ; EU :処方箋のみ;
薬物動態データ
代謝	肝臓、部分的にCYP1A2を介して
消失半減期	1.3時間
排泄	尿（<1%）
識別子
	IUPAC名 6,7-ジクロロ-1,5-ジヒドロイミダゾ; (2,1-b)キナゾリン-2(3 H )-オン;
CAS番号	68475-42-3 ;
パブケム CID	2182;
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	7114;
ドラッグバンク	品番 ;
ケムスパイダー	2097 ;
ユニ	K9X45X0051;
ケッグ	D07455 ;
チェビ	チェビ:142290 ;
チェムBL	チェルノブイリ ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID4048305;
ECHA 情報カード	100.317.113
化学および物理データ
式	C 10 H 7 Cl 2 N 3 O
モル質量	256.09 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 O=C1NC2=Nc3c(CN2C1)c(Cl)c(cc3)Cl;
	InChI InChI=1S/C10H7Cl2N3O/c11-6-1-2-7-5(9(6)12)3-15-4-8(16)14-10(15)13-7/h1-2H,3- 4H2,(H,13,14,16) ; キー:OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N ;
	（確認する）

アナグレリド（アグリリン/ザグリッド、シャイア社およびトロンボレダクチン、AOPオーファンファーマシューティカルズAG社）は、本態性血小板増多症（本態性血小板血症とも呼ばれる）、つまり血小板の過剰産生の治療に使用される薬剤です。また、慢性骨髄性白血病の治療にも使用されています。^[2]

アナグレリド徐放性薬（GALE-401）は、ガレナ・バイオファーマ社によって本態性血小板増多症の治療薬として第III相臨床試験中です。^[3]

医療用途

アナグレリドは、特に患者の現在の治療が不十分な場合に、本態性血小板増多症の治療に使用されます。 ^[4]アナグレリドが適している本態性血小板増多症患者は、多くの場合、以下の要因の1つ以上を満たしています。^[5]^[6]

60歳以上
血小板数1000×10 ⁹ / L以上
血栓症の既往歴

2005年の医学研究評議会のランダム化試験によると、本態性血小板増多症の初期治療では、ヒドロキシウレアとアスピリンの併用がアナグレリドとアスピリンの併用よりも優れていることが示されています。ヒドロキシウレア群では、骨髄線維症、動脈血栓症、出血の可能性が低かったものの、静脈血栓症の発生率はわずかに高くなりました。^[4] アナグレリドは、ヒドロキシウレアが効果がないことが判明した場合に有用です。

副作用

一般的な副作用は、頭痛、下痢、異常な脱力感/疲労感、脱毛、吐き気です。

前述の同じMRC試験では、骨髄線維症患者に共通する特徴である骨髄線維症に対するアナグレリドの効果も分析された。アナグレリドの使用は、ヒドロキシウレアを使用した患者と比較して、網状線維沈着の程度（線維症が発生するメカニズム）の急速な増加と関連していた。骨髄増殖性疾患の患者は、骨髄線維症の増加の経過が非常に遅く、やや変動することが知られている。この傾向はアナグレリドによって加速される可能性がある。この線維症の増加は、進行するにつれてヘモグロビンの低下と関連しているようであった。アナグレリドを中止し（患者をヒドロキシウレアに切り替えると）、骨髄線維症の程度が逆転すると思われる。したがって、アナグレリドを使用している患者は、特に貧血が発症した場合、または最初から貧血があった場合により顕著になった場合、定期的に骨髄網状線維スコアをモニタリングする必要がある可能性がある。^[7]

あまり一般的でない副作用としては、うっ血性心不全、心筋梗塞、心筋症、心肥大、完全心ブロック、心房細動、脳血管発作、心膜炎、肺浸潤、肺線維症、肺高血圧症、膵炎、胃/十二指腸潰瘍、腎機能障害/腎不全、発作などがあります。

これらの問題のため、アナグレリドは一般に本態性血小板増多症の第一選択治療としては考慮されません。

作用機序

アナグレリドは、巨核球からの血小板の成熟を阻害することによって作用する。^[8]正確な作用機序は不明であるが、ホスホジエステラーゼ阻害剤であることは知られている。^{[9]アナグレリドは}ホスホジエステラーゼ-IIの強力な（IC ₅₀ = 36nM）阻害剤である。 ^[^要出典^]アナグレリドはPDE-3とホスホリパーゼA2を阻害する。^[10]

合成

塩化ベンジル1とグリシンのエチルエステルとの縮合によりアルキル化生成物2が得られる。ニトロ基の還元によりアニリンが得られ、これが臭化シアンと反応すると、おそらく最初の中間体としてシアナミド3が得られる。次に脂肪族の付加によりキナゾリン環 ( 4 )が形成される。新しく形成されたイミドとエステル間のアミド形成によりイミダゾロン環が形成され、シーケンスの詳細がどうであれ、アナグレリド ( 5 )が得られる。

参考文献

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