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分子生物学の分野では、ミオサイトエンハンサー因子2（Mef2）タンパク質は、遺伝子発現の制御を通じて細胞分化の重要な調節因子であり、結果的に胚発生において重要な役割を果たす転写因子のファミリーです。[1]成体生物では、Mef2タンパク質はいくつかの組織におけるストレス反応 を媒介します。 [1] Mef2タンパク質には、 MADSボックスとMef2 DNA結合ドメインの 両方が含まれています。
発見
Mef2はもともと、筋肉の分化中にmck エンハンサー領域と相互作用する核因子を特定するために、筋肉クレアチンキナーゼ（mck）遺伝子のプロモーター解析を通じて転写因子複合体として同定されました。[2] RSRF（血清応答因子関連）と名付けられた3つのヒトmRNAコード配列がクローン化され、二量体化し、MCKエンハンサー領域に存在するものと類似したコンセンサス配列に結合し、転写を促進することが示されました。[3]その後、RSRFは現在Mef2A、Mef2B、およびMef2Dと名付けられているヒト遺伝子をコードすることが実証されました。
種の分布
Mef2遺伝子は酵母からヒトまで真核生物のすべての分野で広く発現しています。ショウジョウバエには単一のMef2遺伝子がありますが、脊椎動物には少なくとも4つのバージョンのMef2遺伝子（ヒトのバージョンはMEF2A、MEF2B、MEF2C、およびMEF2Dと表記されます）があり、胚発生から成体まで、すべて異なるが重複するパターンで発現します。 [4]
順序と構造
哺乳類のMef2遺伝子は、全体的に約50％のアミノ酸同一性と、高度に保存されたN末端MADSボックスとMef2ドメイン全体で約95％の類似性を共有していますが、 C末端のトランス活性化ドメインでは配列が異なります（右図を参照）。[5]
MADS ボックスは最小限の DNA 結合ドメインとして機能しますが、高親和性の DNA 結合と二量体化には、隣接する Mef2 ドメインと呼ばれる 29 アミノ酸の拡張が必要です。MADS ボックスとの相互作用により、Mef2 転写因子はホモ二量体およびヘテロ二量体化能力を持ち、[6] Mef2A、-C、および -D の C 末端にある古典的な核局在配列 ( NLS ) がタンパク質の核局在を保証します。 [7] D-Mef2 およびヒト MEF2B にはこの保存された NLS がありませんが、それでも核内に存在します。[8]
関数
発達
ショウジョウバエでは、Mef2は筋肉の発達を制御します。[9]哺乳類のMef2はbHLH転写因子と連携して、培養された非筋肉細胞を筋肉に変えることができます。[10] bHLH因子はMef2cの発現を活性化することができ、その後、Mef2c自身の発現を維持するように働きます。[11]
神経堤細胞におけるMef2cの喪失は、発育中の胎児の頭蓋顔面の欠陥や、上気道の閉塞による新生児死亡を引き起こす。 [12] [13] Mef2cは、頭蓋顔面の発達に必要な2つの転写因子であるホメオドメイン転写因子 DLX5とDLX6の発現をアップレギュレーションする。[12] [13]
ストレス反応
成体組織では、Mef2タンパク質は心臓肥大[14]および心臓筋と骨格筋の組織リモデリング中のストレス反応を制御します。 [15]
心臓血管系
Mef2は心臓の発達と心臓遺伝子発現の重要な調節因子である。[16]脊椎動物では、Mef2転写因子ファミリーにはMef2a、Mef2b、Mef2c、Mef2dの4つの遺伝子がある。それぞれは発達中の特定の時期に発現する。心臓で最初に発現する遺伝子であるMef2cは、心臓流出路と右心室の大部分の構成要素の形成を助ける前部（二次）心臓野（AHF）の発達に必要である。[17] [18]さらに、Mef2遺伝子は、既存の血管から新しい血管を形成する血管新生の発芽を助ける遺伝子発現を活性化することが示唆されている。[19]
ノックアウト研究
マウスでは、Mef2c のノックアウト研究により、心臓の発達において Mef2c が重要な役割を果たしていることが実証されています。Mef2c を持たないマウスは、不適切なループ形成、流出路異常、右心室の完全な欠損など、重大な心臓欠陥を伴い、胎生 9.5～10 日目に死亡します。[16]これは、前心野の分化が不適切であることを示しています。Mef2c が AHF で特異的にノックアウトされると、マウスは出生時にさまざまな流出路欠陥と重度のチアノーゼを伴って死亡します。このように、Mef2 は心臓の発達の多くの側面、特に前心野の調節に必要です。[20]
追加情報
MEF2（心筋細胞増強因子2）は、MEF2A、B、C、Dなどの4つの特定の番号を持つ転写因子です。各MEF2遺伝子は特定の染色体上にあります。MEF2は心臓の発達とループに関与することが知られています（Chen）MEF2は心筋細胞の分化と遺伝子の活性化に必要です（Black）。どちらの役割も心臓の構造に寄与しており、胚発生時にMEF2に障害があると、2つの表現型の問題につながる可能性があります（Karamboulas）。タイプI表現型は心臓に重度の奇形を引き起こす可能性があり、タイプII表現型は正常に見えても心筋壁が薄く、心不全を引き起こす可能性があります。発生する可能性のあるもう1つの問題は、ノックアウト遺伝子MEF2Cによって発生します。MEF2Cは、Tdgf1（奇形癌由来成長因子1）と関連する場合、先天性心疾患に直接関係することが知られています。 MEF2C が Tdgf1 を不適切に制御すると、特に心臓の胚発生において発達障害が生じます (Chen)。MEF2C がタンパク質 Tdgf1 と相互作用する方法は、さまざまなメカニズムを制御するために必要な 〖Ca〗^(2+) シグナル伝達経路を介して行われます。マイクロ RNA (非小型コード RNA) も、MEF2C の制御に特定の役割を果たします。先天性心疾患の発現は、マイクロ RNA miR-29C のダウンレギュレーションによりアップレギュレーションされます (Chen)。MEF2 ファミリーに関連する他のいくつかの既知の疾患には、肝線維症、がん、神経変性疾患があります (Chen)。
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