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アパルタミドは、エルリーダなどの商品名で販売されており、前立腺がんの治療に使用される非ステロイド性抗アンドロゲン（NSAA）薬です。[ 2 ] [ 8 ] [ 9 ]アンドロゲン受容体阻害剤です。[ 2 ]経口投与されます。[ 2 ] [ 10 ]
アパルタミドを去勢に併用した場合の副作用には、疲労、吐き気、腹痛、下痢、高血圧、発疹、転倒、骨折、甲状腺機能低下症などがあります。[ 2 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 10 ] [ 13 ]まれに、けいれん発作を引き起こすことがあります。[ 2 ] [ 10 ]この薬は薬物相互作用を起こす可能性が高いです。[ 2 ] [ 10 ]アパルタミドは抗アンドロゲン剤であり、テストステロンやジヒドロテストステロンなどのアンドロゲンの生物学的標的であるアンドロゲン受容体の拮抗薬として作用します。[ 2 ] [ 10 ] [ 14 ]これにより、前立腺や体内の他の部位におけるこれらのホルモンの作用を阻止します。 [ 2 ] [ 10 ] [ 14 ]
アパルタミドは2007年に初めて報告され、2018年2月に前立腺がんの治療薬として承認されました。[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 15 ]これは、非転移性去勢抵抗性前立腺がんの治療薬として特別に承認された最初の薬剤です。[ 2 ] [ 10 ] [ 9 ]
アパルタミドは、転移性去勢感受性前立腺癌患者の治療および非転移性去勢抵抗性前立腺癌患者の治療に適応される。 [ 2 ] [ 6 ]
アパルタミド[ 16 ]は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療におけるアンドロゲン除去療法として、両側精巣摘出術またはゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（GnRHアナログ）療法による去勢と併用して使用されます。 [ 2 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]また、NSAAエンザルタミドおよびアンドロゲン合成阻害剤アビラテロン酢酸エステルが治療に使用される転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）の有望な治療薬でもあります。[ 13 ]
アパルタミドは臨床試験で忍容性が高いことがわかっていますが、[ 20 ] [ 17 ]外科的または内科的去勢に加えて投与した場合に報告された最も一般的な副作用には、疲労、吐き気、腹痛、下痢などがあります。[ 11 ] [ 12 ] [ 21 ]その他の副作用には、発疹、転倒や骨折、甲状腺機能低下症、けいれん（0.2%）などがあります。 [ 2 ] [ 10 ] [ 9 ]アパルタミドは催奇形性があると予想されており、妊娠中に女性が服用した場合、男児に先天異常が生じる理論的リスクがあります。[ 2 ]男性の生殖能力を損なう可能性があります。[ 2 ]男性において単剤療法（すなわち、外科的または医学的去勢なし）として使用した場合、NSAAはエストラジオール値を上昇させることにより、乳房の圧痛、女性化乳房、および一般的な女性化などの追加のエストロゲン性副作用を引き起こすことが知られています。[ 22 ]関連する第2世代NSAAであるエンザルタミドと同様に、フルタミドやビカルタミドなどの第1世代NSAAとは異なり、アパルタミドでは肝酵素の上昇や肝毒性は報告されていません。[ 2 ]ただし、第1世代NSAAと同様に、アパルタミドによるまれな間質性肺疾患の症例報告が存在します。 [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]
アパルタミドの過剰摂取に対する解毒剤は知られていない。[ 2 ]臨床毒性がある場合は、それが軽減または解消するまで、一般的な支持療法を実施すべきである。 [ 2 ]
アパルタミドは薬物相互作用を起こす可能性が高い。[ 2 ]アパルタミドが他の薬剤に及ぼす影響としては、CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9、UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ、P-糖タンパク質、ABCG2、またはOATP1B1の基質の曝露が様々な程度で減少する可能性がある。[ 2 ]他の薬剤がアパルタミドに及ぼす影響としては、強力なCYP2C8またはCYP3A4阻害剤はアパルタミドまたはその主要な活性代謝物であるN-デスメチルアパルタミドの濃度を上昇させる可能性があるが、軽度から中程度のCYP2C8またはCYP3A4阻害剤はそれらの曝露に影響を与えないと予想される。[ 2 ]
アパルタミドは、リガンド結合ドメインを介してアンドロゲン受容体（AR）の選択的競合サイレントアンタゴニストとして作用し、抗アンドロゲン剤である。[ 10 ] [ 14 ] [ 11 ] [ 17 ]構造的にも薬理学的にも第2世代NSAAエンザルタミド[ 20 ] [ 26 ]と類似しているが、抗アンドロゲン活性が高く、中枢神経系への分布が数倍少ないなど、いくつかの利点がある。[14][11][17] 後者の違いにより、発作やその他の中枢神経系の副作用のリスクが相対的に低下する可能性がある。 [ 14 ] [ 11 ] [ 17 ]アパルタミドは、第1世代NSAAであるビカルタミドよりもARに対する親和性が5～10倍高い。[ 19 ] [ 18 ]
進行性前立腺癌細胞で同定されたARの獲得性F876L変異は、エンザルタミドとアパルタミドの両方に対する耐性を付与することがわかっています。[ 27 ] [ 28 ]新しいNSAAであるダロルタミドは、この変異の影響を受けず、他のテスト済み/よく知られているAR変異の影響も受けていないことがわかりました。[ 29 ]アパルタミドは、アビラテロン酢酸エステルに対する獲得性耐性を持つ前立腺癌患者の一部に有効である可能性があります。[ 20 ]
アパルタミドは、エンザルタミドと同様に、チトクロムP450酵素の強力な誘導能を示します。 [ 2 ] [ 30 ] [ 31 ]これは、 CYP3A4およびCYP2C19の強力な誘導剤であり、 CYP2C9の弱い誘導剤であり、 UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼの誘導剤でもあります。[ 2 ]さらに、アパルタミドはP糖タンパク質、ABCG2、およびOATP1B1の誘導剤でもあります。[ 2 ]
アパルタミドは、エンザルタミドと同様に、試験管内でGABA A受容体に弱く結合し、阻害します（IC 50ツールチップ半最大阻害濃度はそれぞれ3.0μMと2.7μM ）[ 14 ]が、中枢濃度が比較的低いため、比較すると発作のリスクが低い可能性があります。 [ 14 ] [ 11 ] [ 21 ]
アパルタミドは、濃度依存的にQT間隔を著しく延長することがわかっている。[ 2 ]
アパルタミドの平均絶対経口バイオアベイラビリティは100%です。[ 2 ]アパルタミドの平均ピーク濃度 は投与後2時間で現れ、範囲は1～5 時間です。[ 2 ]食事はアパルタミドのピーク濃度に達するまでの中央値を約2 時間遅らせますが、ピーク濃度自体や曲線下面積には有意な変化はありません。[ 2 ]アパルタミドの定常状態濃度は4週間の投与後に達成され 、蓄積量は約5倍になります。[ 2 ] 定常状態における160 mg/日のアパルタミドのピーク濃度は 6.0 μg/mL (12.5 μmol/L) であり、[ 2 ] 160 mg/日のエンザルタミドのピーク濃度 16.6 μg/mL (35.7 μmol/L)および 150 mg/日のビカルタミドの平均 ( R )-ビカルタミド濃度 21.6 μg/mL (50.2 μmol/L) と比較される。[ 32 ] [ 33 ]定常状態におけるアパルタミドの平均分布容積は約 276 Lである。 [ 2 ]アパルタミドの血漿タンパク質結合率は 96% であり、その主要代謝物であるN-デスメチルアパルタミドの血漿タンパク質結合率は95% であり、いずれも濃度に関係なく同じである。[ 2 ]
アパルタミドは肝臓でCYP2C8とCYP3A4によって代謝されます。[ 2 ]主要な活性代謝物であるN-デスメチルアパルタミドはこれらの酵素によって生成され、定常状態ではこれらの酵素のそれぞれが同様の割合で生成に寄与します。[ 2 ] 200 mgのアパルタミドを単回経口投与した後、アパルタミドは曲線下面積全体の45%、N-デスメチルアパルタミドは44%を占めました。[ 2 ]定常状態におけるアパルタミドの平均消失半減期は3～4日です。[ 2 ] [ 7 ]アパルタミド曝露の変動は小さく、濃度は1日を通して安定しており、ピークとトラフの平均比はアパルタミドで1.63、N-デスメチルアパルタミドで1.27～1.3です。[ 2 ]アパルタミドを単回投与した後、クリアランス率（CL/F）は1.3 L/hでしたが、定常状態ではクリアランス率は2.0 L/hに増加しました。[ 10 ]この変化は、CYP3A4の自己誘導によるものと考えられます。[ 10 ]アパルタミドの約65%は尿中に排泄され（未変化体アパルタミドとして1.2%、N-デスメチルアパルタミドとして2.7%）、24%は糞便中に排泄されます（未変化体アパルタミドとして1.5%、N-デスメチルアパルタミドとして2%）。[ 2 ]
アパルタミドはエンザルタミドおよびRD-162の構造類似体である。[ 19 ] [ 34 ]これはRD-162のピリジル誘導体である。エンザルタミドおよびRD-162は非ステロイド性アンドロゲンRU-59063から誘導され、 RU-59063自体は第一世代NSAAニルタミドから誘導され、さらにフルタミドから誘導された。[ 35 ]
アパルタミドの化学合成については既に報告されている。[ 36 ] [ 37 ]また、[ 38 ]も参照のこと。
2-ヒドロキシ-5-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン[99368-66-8] ( 1 )をPOBr3で臭素化すると、2-ブロモ-5-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン[956104-42-0] ( 2 )が得られた。ブチロニトリル中でシアン化ナトリウムとヨウ化銅(I)を用いてシアノ化すると、5-ニトロ-3-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボニトリル[573762-57-9] ( 3 )が得られた。水素雰囲気下、キシレンとブチロニトリル中の触媒スラリー(H3PO2、Pt/C、NH4VO3)を用いてニトロ基を選択的に還元すると、5-アミノ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル[573762-62-6] ( 4 )が得られた。テレスコープ型CDIを介したBoc-シクロバリン[120728-10-1]（5）とのカップリング反応により、アミドPC121422675（6）が得られた。IPA中のHClを用いたBoc開裂により、1-アミノ-N-[6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]シクロブタンカルボキサミド[1950587-17-3]（7）が得られた。4-ブロモ-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド[749927-69-3]（8）とのウルマン型カップリングにより、[1950587-20-8]（9）が得られた。最後に、1,1'-チオカルボニルジ-2(1H)-ピリドン[102368-13-8]（10）とDMAPを温かいDMA中で反応させることにより、アパルタミド（11）が得られた。
アパルタミドはカリフォルニア大学システムによって開発され、主にジョンソン・エンド・ジョンソンの子会社であるヤンセン・リサーチ・アンド・デベロップメントによって開発されました。[ 39 ]文献に初めて記載されたのは、2007年11月に公開された米国特許出願と、2010年7月に提出された別の出願です。[ 15 ] [ 40 ] 2012年3月の出版物では、アパルタミドの発見と開発について説明されています。[ 14 ]アパルタミドの第I 相臨床試験は2012 年 3 月までに完了し、この研究の結果は 2013 年に発表されました。[ 14 ] [ 41 ] ATLAS、SPARTAN、TITAN を含む第 III 相臨床試験に関する情報は、2014 年と 2016 年の間に発表されました。[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]第 III 相試験の良好な結果が最初に報告されたのは 2017 年で、ヤンセンは2017 年 10 月 11 日に米国食品医薬品局にアパルタミドの新薬承認申請を提出しました。 [ 45 ]アパルタミドは、2018 年 2 月に米国食品医薬品局により Erleada というブランド名で非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療薬として承認されました。[ 8 ] [ 9 ]その後、カナダ、欧州連合、オーストラリアでも承認されました。[ 46 ] [ 6 ]
アパルタミドは、この薬剤の一般名であり、国際一般名です。[ 47 ] [ 46 ]また、開発コード名ARN-509およびJNJ-56021927としても知られています。[ 39 ] [ 10 ]
アパルタミドは、ErleadaおよびErlyandというブランド名で販売されています。[ 2 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 46 ]
アパルタミドは、米国、カナダ、欧州連合、オーストラリアで入手可能です。[ 2 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 46 ] [ 6 ]
ARN-509は構造的にエンザルタミドと関連しており、CRPC異種移植モデルにおいてより高い生体内活性を示す（Cleggら、2012）。
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