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| 臨床データ | |
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| 商号 | ダルボン |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682325 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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| 依存症の 責任 | 低い[1] [検証失敗] |
投与経路 | 経口、静脈内、直腸内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 40% [3] |
| タンパク質結合 | 78% [3] |
| 代謝 | 肝臓介在、CYP3A4介在N-脱メチル化（主要）、芳香族水酸化（マイナー）、エステル加水分解（マイナー）[3] |
| 消失半減期 | 6～12時間; 30～36時間（活性代謝物、ノルデキストロプロポキシフェン）[4] |
| 排泄 | 尿（主要）、母乳（副次的）[3] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.006.747 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ２ |
| モル質量 | 339.479 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 75 °C (167 °F) |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
デキストロプロポキシフェン[5]はオピオイド系の鎮痛剤で、1955年に特許を取得し[6]、イーライリリー社が製造している。レボプロポキシフェンの光学異性体である。軽度の痛みの治療を目的としており、鎮咳作用や局所麻酔作用もある。この薬は、致死的な過剰摂取や不整脈の懸念から、欧州と米国では市場から撤退した。[7]オーストラリアでは、製造業者が禁止案の見直しを申請した後、制限付きではあるものの、まだ入手可能である。[8]鎮痛（痛みの緩和）の発現は20～30分と言われており、経口投与後約1.5～2.0時間でピーク効果が見られる。[3]
デキストロプロポキシフェンはアセトアミノフェンと配合されることがある。商品名には、Darvocet-N、Di-Gesic、[9]、およびDarvon with APAP（デキストロプロポキシフェンとパラセタモールの混合薬）がある。[10]パラセタモール/デキストロプロポキシフェン製剤の英国承認名（有効成分の一般名）はコプロキサモール（さまざまなブランド名で販売されている）であるが、2007年以降販売が中止されており、例外を除き新規患者には入手できなくなっている。[11]パラセタモール配合剤は、オーストラリアではCapadexまたはDi-Gesic 、南アフリカではLentogesic 、フランスではDi-Antalvicとして知られている（承認名のコプロキサモールとは異なり、これらはすべてブランド名である）。
デキストロプロポキシフェンは、以下を含むいくつかの同義語で知られています。
- アルファ-d-4-ジメチルアミノ-3-メチル-1,2-ジフェニル-2-ブタノールプロピオネート
- [(2 S ,3 R )-4-(ジメチルアミノ)-3-メチル-1,2-ジフェニルブタン-2-イル]プロパノエート
- (+)-1,2-ジフェニル-2-プロピオノキシ-3-メチル-4-ジメチルアミノブタン
- デソキシプロピオフェン
用途
鎮痛剤
デキストロプロポキシフェンは一般的に弱い鎮痛剤と考えられており、いくつかの研究ではその効能はアセトアミノフェンと同程度であると結論づけている。[12]コデイン と同様に弱いオピオイドである。しかし、デキストロプロポキシフェンの鎮痛作用はコデインの3分の1から半分である。[12]
むずむず脚症候群
デキストロプロポキシフェンはむずむず脚症候群の症状緩和に効果があることが分かっている。[13] [14] [15]
禁忌
デキストロプロポキシフェンは、パラセタモール（アセトアミノフェン）またはデキストロプロポキシフェンにアレルギーのある患者、およびアルコール依存症患者には禁忌です。自殺、不安、パニック、または依存症になりやすい患者に使用することは意図されていません。
副作用
治療用量を少し超えると、心毒性や致死的な過剰摂取など、重篤な毒性が発生する可能性があります。これは、この薬をアルコールと併用した場合に特に当てはまります。[16] その他の副作用には以下が含まれます。[17]
- 便秘
- かゆみ
- 眠気
- 吐き気
- 感音難聴
薬理学
デキストロプロポキシフェンはμオピオイド受容体 作動薬として作用する。また、強力な非競合性 α3β4神経ニコチン性アセチルコリン受容体 拮抗薬[18]や弱いセロトニン再取り込み阻害剤としても作用する。
毒性
過剰摂取は一般的に、肝毒性（パラセタモール中毒による）とデキストロプロポキシフェンの過剰摂取の 2 つのカテゴリに分類されます。
デキストロプロポキシフェンの過剰摂取は、さまざまな全身的影響を引き起こす可能性があります。プロポキシフェン中毒で見られる中枢神経抑制、呼吸抑制、誤嚥性肺炎、縮瞳、胃腸への影響は、過剰なオピオイド受容体刺激が原因です。また、気分や思考を変える影響も説明できます。アンフェタミンの存在下では、プロポキシフェンの過剰摂取は中枢神経刺激を増加させ、致命的なけいれん発作を引き起こす可能性があります。[19]
さらに、プロポキシフェンとその代謝物であるノルプロポキシフェンは、オピオイド効果に必要な濃度の約10倍の濃度で局所麻酔効果を発揮します。ノルプロポキシフェンはプロポキシフェンよりも強力な局所麻酔薬であり、どちらもリドカインよりも強力です。[20]局所麻酔作用は、プロポキシフェン中毒で見られる不整脈や心血管抑制の原因であると思われます。 [21]
プロポキシフェンとノルプロポキシフェンはどちらも心臓膜ナトリウムチャネルの強力な遮断薬であり、この点ではリドカイン、キニジン、プロカインアミドよりも強力です。 [22]結果として、プロポキシフェンとノルプロポキシフェンは、ヴォーン・ウィリアムズ分類のクラスIc抗不整脈薬の特性を持っているようです。
これらの直接的な心臓への影響には、心拍数の減少（すなわち、心血管抑制）、収縮力の低下、および電気伝導率の低下（すなわち、PR、AH、HV、およびQRS間隔の増加）が含まれます。これらの影響は局所麻酔作用によるものであり、ナロキソンによって逆転することはありません。[20] [21] [23] QRS複合体の拡大は、プロポキシフェンのキニジン様効果の結果であると思われ、重炭酸ナトリウム療法はQRS不整脈に直接的なプラスの効果があるようです。[24]
発作はオピオイドまたは局所麻酔薬の作用によって起こる可能性がある。[20] 肺水腫は直接的な肺毒性、神経性/無酸素性作用、または心血管抑制によって起こる可能性がある。 [21]
バランス障害の可能性があり、立った高さから転倒する危険があります。
利用可能なフォーム
プロポキシフェンは当初、プロポキシフェン塩酸塩として導入されました。プロポキシフェンの特許が失効する少し前に、プロポキシフェンナプシル酸塩が市場に導入されました。ナプシル酸塩（ナフタレン-2-スルホン酸の塩）は、水にほとんど溶けず注射に使用できないため、非医療用途にはあまり使用されにくいと言われています。ナプシル酸塩はまた、血中濃度のピークも低くなります。[25]モル質量が異なるため、65 mgのプロポキシフェン塩酸塩に含まれる量に相当するプロポキシフェンを供給するには、100 mgのプロポキシフェンナプシル酸塩の投与が必要です。
FDA の指示による回収以前、デキストロプロポキシフェン HCl は、パラセタモール (アセトアミノフェン) との処方箋製剤として、それぞれ 30 mg / 600 mg から 100 mg / 650 mg (Balacet の場合は 100 mg / 325 mg) の割合で米国で販売されていました。これらは通常、Darvocetという名前です。 Darvon は、パラセタモールを含まない純粋なプロポキシフェン製剤です。
オーストラリアでは、デキストロプロポキシフェンは、Di-gesic、Capadex、またはParadexというブランド名で販売されている複合製品（パラセタモール325 mgあたりデキストロプロポキシフェン32.5 mg）としても処方箋があれば入手可能です。また、Doloxeneと呼ばれる純粋な形（100 mgカプセル）でも入手可能ですが、その使用は制限されています。[8]
薬物検査
プロポキシフェン/デキストロプロポキシフェンの検出可能なレベルは、最後の服用後最大9日間体内に留まる可能性があり、非標準的な尿検査で具体的に検査できますが、微量であればそれより長く体内に留まる可能性があります。[26]プロポキシフェンは、モルヒネおよび関連化合物を検出するOPIまたはOPI 2000パネルの一部としてのオピエートとは化学的に関連していないため、標準的なオピエート/オピオイド検査では検出されません。最も密接に関連しているのはメタドンです。[27]
歴史
デキストロプロポキシフェンは、1954年にアメリカ海軍とCIAの資金提供によるコデインの非依存性代替物に関する研究の一環として、成功裏にテストされました。[28]
有機合成における使用
酸素上のプロピオニル基を持たないプロポキシフェンの非エステル化アルコール前駆体（両方のエナンチオマーはダルボンアルコールとノヴラドアルコールとして知られている）は、アルミニウム水素化物試薬を含む不斉カルボニル還元反応のための化学量論的キラル試薬として使用されている。[29] [30]
使用に関する論争と規制
デキストロプロポキシフェンは議論の余地があり、多くの医師が軽度から中等度の痛みを伴うさまざまな症状や下痢の治療に処方する一方で、効果が限られていることを理由に処方を拒否する医師も多くいます。さらに、デキストロプロポキシフェンの治療指数は比較的狭いです。
デキストロプロポキシフェンを投与する場合には、特に子供や高齢者、妊娠中または授乳中の可能性がある患者には注意が必要です。報告されているその他の問題としては、腎臓、肝臓、呼吸器の障害、および長期使用などがあります。精神安定剤、抗うつ剤、または過度のアルコールとの併用には注意が必要です。
イーライリリー社が製造し、25年間販売されていたデキストロプロポキシフェン製剤ダルボンは、 1978年に消費者団体から自殺との関連があるとして猛烈な批判を浴びた。ダルボンは最近まで市場から撤退することはなかったが、リリー社は医師、薬剤師、ダルボン使用者を対象に、適切な用量で使用しアルコールと混ぜなければ安全であると主張するキャンペーン[要出典]を大規模かつ大成功を収めて展開した。リスクがメリットを上回ると判断した後、米国食品医薬品局は医師に対し、この薬の処方を中止するよう要請した。2010年11月19日、FDAはザノダイン・ファーマシューティカルズ社が米国でダルボンとダルボセットを撤退させることに同意し、デキストロプロポキシフェン製造業者もそれに続いたと発表した。[31] [32]
オーストラリア
オーストラリアでは、現在処方箋があれば入手可能な、ドロキセンとして販売されている純粋なデキストロプロポキシフェンカプセル（ナプシル酸塩として100 mg）と、デキストロプロポキシフェンHCl 32.5 mgとパラセタモール325 mgを含む配合錠とカプセル（パラセタモール配合）は、2012年3月1日から販売中止になるはずだったが[33]、アスペンファーマは行政控訴裁判所に審査を求めたところ、2013年に厳しい条件の下でこれらの薬剤を販売できるとの判決が下された。[8]
カナダ
2010年12月1日、カナダ保健省とパラディン・ラボ社は、カナダ市場からのダルボンNの自主回収と撤退、およびダルボンNの販売中止を発表しました。[34]
欧州連合
2007年11月、欧州委員会は欧州医薬品庁（EMA）にデキストロプロポキシフェンベースの医薬品の安全性と有効性を再検討するよう要請し、2009年6月25日にEMAは欧州連合全体で段階的な撤退を勧告した。EMAの結論は、デキストロプロポキシフェン含有医薬品は鎮痛効果が弱いこと、デキストロプロポキシフェンとパラセタモールの組み合わせはパラセタモール単独よりも効果的ではないこと、治療に必要な用量と有害な用量（「治療指数」）の差が小さすぎることなどの証拠に基づいていた。[35]
ニュージーランド
2010年2月、メドセーフは、パラデックスとカパデックス（デキストロプロポキシフェンの一種）が健康上の問題と他の国での撤退により市場から撤退すると発表しました。 [36]
インド
2013年6月12日、インド政府は1940年医薬品化粧品法第26A条に基づき、この医薬品の製造、販売、流通を停止した。[37]
スウェーデン
スウェーデンでは、デキストロプロポキシフェンをアルコールと一緒に服用すると呼吸抑制や死亡のリスクがあるため、医薬品庁は長い間、医師にデキストロプロポキシフェンの処方を控えるよう勧告してきた。 [38]医師は以前、デキストロプロポキシフェンのみを含む製品を処方し、薬物使用障害、うつ病、自殺傾向の病歴がある患者には処方しないように推奨されていた。有効成分が混合された製品は市場から撤去され、デキストロプロポキシフェンを含む製品のみが販売を許可された。デキストロポキシフェンは事実上、麻薬としてラベル付けされていた。
2011年3月現在、欧州委員会の決定により、安全性の問題により、この物質を含むすべての製品は回収されています。[39] [40]
当時、アルコールやその他の物質を過剰に摂取し、デキストロプロポキシフェン/アセトアミノフェン（パラセタモール）配合剤を服用している人は、1錠あたりのデキストロプロポキシフェンの量が比較的少ない（30～40 mg）ため、多幸感を得るために多くの配合錠を服用する必要があると論じられていました。摂取したもう1つの成分であるパラセタモールは、肝臓毒性レベルに達する可能性があります。アルコール依存症患者は、すでに肝臓が損傷していることが多く、パラセタモールの比較的少量の過剰摂取でも、肝毒性、肝不全、および壊死を引き起こす可能性があります。この毒性は、過剰摂取したデキストロプロポキシフェン（中枢神経系/呼吸抑制/嘔吐による誤嚥性肺炎のリスク、および心毒性を伴う）とパラセタモール誘発性の肝障害の組み合わせで、死に至る可能性があります。
イギリス
英国では、デキストロプロポキシフェンのみを含む製剤は2004年に製造中止となった。[41] 2007年、医薬品・医療製品規制庁は、ディスタルジェシックとも呼ばれるコプロキサモールの認可を取り消した。[42]それ以降、英国では、コプロキサモールは長期の慢性疼痛に対して、すでにこの薬を処方されている患者にのみ、指定された患者ベースでのみ入手可能となった。英国市場からの撤退は、過剰摂取による毒性（少量の過剰摂取でも致命的となる可能性がある）とアルコールとの危険な反応に関する懸念の結果である。英国では娯楽目的の使用はまれである。多くの患者は、代替として別の薬の組み合わせを処方されている。[11]
コプロキサモールの回収の動機は自殺の減少であり、当局の決定の正当性の重要な部分は、コプロキサモールが疼痛管理においてパラセタモール単独よりも効果的ではないことを示す研究に基づいていました。[43] [44]
英国で入手可能なコプロキサモール製剤には、1錠あたり325mgという治療用量以下のパラセタモールが含まれていた。[45]患者は1日に8錠以上、つまり1日あたり合計2600mgのパラセタモールを服用しないように警告された。このようにレベルが下がったにもかかわらず、患者の過剰摂取リスクは依然として高く、コプロキサモールは過剰摂取に使用される最も一般的な処方薬として三環系抗うつ薬に次ぐものであった。 [43] 2005年から2007年にかけて処方が削減され、その後完全に撤去されたが、この薬に関連する死亡者数は大幅に減少した。さらに、患者は過剰摂取の方法として他の薬を代用していない。[46]
コプロキサモールの撤回決定は議論を呼んでおり、2005年7月13日[47]と2007年1月17日の2回、下院で取り上げられている。[48]患者はコプロキサモールの代替薬が強すぎたり弱すぎたり、副作用が耐えられないものを見つけた。[要出典]下院での議論では、当初英国で約170万人の患者にコプロキサモールが処方されていたと引用されている。段階的な撤回により、最終的に7万人に減少した。しかし、これは明らかにコプロキサモールに代わる鎮痛剤を見つけられない残りの患者のプールである。[要出典]
2007年12月31日の認可取り消し後、医師が臨床上の必要性を認める「指定患者」ベースでコプロキサモールを処方するというセーフティネットは、ほとんどの英国の医師に拒否された[要出典]。なぜなら、「責任は処方者にある」という文言がほとんどの医師に受け入れられないからだ。患者の中には、この件を欧州人権裁判所に持ち込むつもりの者もいる[49] 。しかし、欧州医薬品庁は最近、この機関の決定を支持し、2009年6月に欧州連合全域でプロポキシフェン製剤を撤回するよう勧告した[50] 。
2017年3月28日、NHS臨床コミッショナーは、臨床的価値がほとんどないか全くないと考えられる処方薬に対する4億ポンドの支出削減の一環として、NHSイングランドではコプロキサモールが利用できなくなると発表しました。[51]
アメリカ合衆国
2009年1月、FDAの諮問委員会は、プロポキシフェン製品の弱い鎮痛作用、依存性、薬物による死亡との関連性、不整脈を含む心臓障害の可能性を理由に、14対12でプロポキシフェン製品の販売継続に反対票を投じた。その後の再評価の結果、2009年7月、プロポキシフェンの過剰摂取のリスクを反映して警告欄を強化するよう勧告された。[52]その後、デキストロプロポキシフェンは米国で 次のような黒枠警告を付された。
プロポキシフェンは、薬物乱用やアルコール乱用の既往歴がある患者、自殺傾向のあるうつ病患者、または眠気を誘発する薬剤（抗うつ薬、筋弛緩薬、鎮痛剤、鎮静剤、精神安定剤など）をすでに服用している患者には、使用する場合でも細心の注意を払って使用する必要があります。プロポキシフェンを誤用した際に、このような患者で死亡事故が発生しています。[53]
副作用の可能性があるため、この薬は高齢者向けの高リスク薬のリストに載っています。[54]
2010年11月19日、FDAは、プロポキシフェンを通常の用量で服用した患者に心臓不整脈が発生したことを理由に、製造業者に米国市場からプロポキシフェンを撤去するよう要請した。[55]心毒性のない トラマドールは、軽度から中等度の疼痛にも適応があり、他のオピオイドよりも誤用や依存症を引き起こす可能性が低いため、プロポキシフェンの代わりに推奨されている。[56]
大衆文化の中で
スティーブン・キングの短編集『ナイト・シフト』の最終話「部屋の中の女」では、主人公が「ダーボン・コンプレックス」と呼ばれる薬物を使って安楽死を思いつき、最終的に実行するという物語が語られている。
安楽死を主張する団体による使用
プロポキシフェンは毒性が高く、比較的入手しやすいため、安楽死を主張する社会では好んで使われる薬物である。フィリップ・ニチケ博士の『安楽死ハンドブック』やピーター・アドミラル博士の『人道的な自死へのガイド』にも記載されている。[57] [58]「バルビツール酸系睡眠薬が処方リストから外れたことで、プロポキシフェンは重病患者が自らの命を絶つために医師が処方する最も一般的な薬となった。」[57]
参照
参考文献
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