糖尿病性ケトアシドーシス

糖尿病性ケトアシドーシス
糖尿病性ケトアシドーシスでは脱水症状が重度になる場合があり、治療の一環として通常は点滴が必要になります。
専門	内分泌学
症状	嘔吐、腹痛、深いあえぎ呼吸、排尿増加、混乱、特異臭[1]
合併症	脳浮腫[2]
通常の発症	比較的急速[1]
原因	インスリン不足[3]
リスク要因	通常は1型糖尿病だが、他の型ではまれに[1]
診断方法	高血糖、低血中pH、高ケト酸値[1]
鑑別診断	高浸透圧非ケトン性状態、アルコール性ケトアシドーシス、尿毒症、サリチル酸中毒[4]
処理	点滴液、インスリン、カリウム[1]
頻度	1型糖尿病患者の4～25％が年間[1] [5]

糖尿病性ケトアシドーシス（DKA ）は、糖尿病の潜在的に生命を脅かす合併症です。^[1]兆候と症状には、嘔吐、腹痛、深いあえぎ呼吸、排尿の増加、衰弱、混乱、そして時には意識喪失が含まれます。^[1]人の息は、独特の「フルーティーな」匂いを発することがあります。^[1]症状の発現は通常急速です。^[1]以前に糖尿病と診断されたことがない人は、DKA を最初の明らかな症状として発症することがあります。^[1]

DKA は1 型糖尿病患者に最も多く発生しますが、特定の状況下では他のタイプの糖尿病患者にも発生する可能性があります。^{[1]誘因としては、}感染症、インスリンの不適切な服用、脳卒中、ステロイドなどの特定の薬剤などが挙げられます。^[1] DKA はインスリンの不足によって発生し、それに応じて体は脂肪酸の燃焼に切り替え、酸性ケトン体を生成します。^[3] DKA は通常、検査で高血糖、低血中 pH、および血液または尿中のケト酸が見つかった場合に診断されます。^[1]

DKA の主な治療は、点滴とインスリンです。^[1]重症度に応じて、インスリンを静脈内または皮下注射で投与します。^[3]通常、低血中カリウムの発生を防ぐためにカリウムも必要です。^[1]治療中は、血糖値とカリウム値を定期的にチェックする必要があります。^[1] DKA の根本的な原因を特定する必要があります。^[6]重篤な低血中 pH の患者には重炭酸ナトリウムを投与する場合がありますが、その効果は不明であり、通常は推奨されません。^{[1] [6]}

DKA の発生率は世界各地で異なります。^[5]英国では毎年 1 型糖尿病患者の約 4% が DKA を発症しますが、マレーシアでは 1 型糖尿病患者の 25% が DKA を発症します。^{[1] [5]} DKA は 1886 年に初めて報告され、1920 年代にインスリン療法が導入されるまでは、ほぼ例外なく致命的でした。^[7]適切かつタイムリーな治療を行えば、死亡リスクは 1% 未満から 5% の間です。^{[1] [6]}

糖尿病性ケトアシドーシスに関する最初の完全な記述は、イギリスのマンチェスターで活動していたドイツ人病理学者、ユリウス・ドレシュフェルトによるものとされている。1886年にロンドンの王立内科医院で行った講義で、ドレシュフェルトはアドルフ・クスマウルの報告を引用し、主要なケトンであるアセト酢酸とβ-ヒドロキシ酪酸、およびその化学的測定について記述した。^[8]この疾患は、1920年代にインスリンが発見されるまで、ほぼ例外なく致命的であったが、1930年代までに死亡率は29%に低下し、 ^[7] 1950年代までに死亡率は10%未満となった。^[9] DKAによる脳浮腫の実態は、1936年にフィラデルフィアの医師チームによって記述された。^{[10] [11]}

1950 年代以降、糖尿病性ケトアシドーシスの理想的な治療法に焦点をあてた研究が数多く行われてきました。これらの研究のかなりの部分は、テネシー大学健康科学センターとエモリー大学医学部で実施されました。^[9]研究された治療オプションには、高用量または低用量の静脈内、皮下または筋肉内 (「アルベルティ療法」^[12]など) インスリン、リン酸補給、インスリンの負荷用量の必要性、および中等度の DKA における重炭酸塩療法の使用の妥当性などが含まれています。^[9]重度の DKA における重炭酸塩投与が臨床経過に実際に違いをもたらすかどうか、および成人でインスリンの負荷用量が必要かどうかなど、さまざまな疑問が未解決のまま残っています。^[9]

糖尿病性ケトアシドーシスの症状は、通常約 24 時間かけて進行します。主な症状は、吐き気と嘔吐、強い喉の渇き、過剰な尿の生成、および重度になることもある腹痛です。 ^{[13] [14]}重度の DKA では、呼吸が速くなり、深くあえぐような特徴を示します。これは「クスマウル呼吸」と呼ばれます。 ^{[15] [16]腹部は、}急性膵炎、虫垂炎、または胃腸穿孔などの重篤な腹部疾患が疑われるほど圧痛がある場合があります。^[16]コーヒーかすに似た血液の混じった嘔吐は少数の人に発生し、食道の侵食が原因である傾向があります。^{[7]重度の DKA では、混乱や}意識の著しい低下、昏睡が起こる場合があります。^{[6] [16]}

身体検査では、口渇や皮膚張力の低下など、脱水症の臨床的証拠がみられることが多い。^[17]脱水症が重度で循環血液量が減少すると、心拍数の上昇や血圧の低下がみられることがある。多くの場合、「ケトン性」臭があり、これは「フルーティー」または「洋ナシドロップのような」と表現される。^{[1] [16]この臭いは}アセトンの存在による。^{[18]クスマウル呼吸がある場合、}呼吸数の増加に反映される。^[16]

DKAを患う小さな子供は、脳浮腫とも呼ばれる脳腫脹を起こしやすく、頭痛、昏睡、瞳孔対光反射の消失を引き起こし、死に至ることもあります。^[19]これは、DKAを患う子供の100人に1人程度に発生し、成人ではさらに稀です。^{[3] [16] [20]}

DKA は糖尿病であるとわかっている人に最も頻繁に発生しますが、以前に糖尿病であるとわかっていなかった人の最初の症状である場合もあります。DKA エピソードにつながる特定の根本的な問題がある場合が多く、これには併発疾患 (肺炎、インフルエンザ、胃腸炎、尿路感染症)、妊娠、不十分なインスリン投与 (例: 欠陥のあるインスリンペンデバイス)、心筋梗塞(心臓発作)、脳卒中、またはコカインの使用が含まれます。DKA エピソードを繰り返す若者は、根本的な摂食障害がある場合や、体重増加を恐れてインスリンを十分に使用していない場合があります。^[16]

糖尿病性ケトアシドーシスは、以前に2型糖尿病であることが分かっている人や、さらに詳しく検査した結果、2型糖尿病の特徴（肥満、強い家族歴など）があることが判明した人に発生することがあります。これは、アフリカ人、アフリカ系アメリカ人、ヒスパニック系の人々によく見られます。^[21]これらの症状は「ケトーシスを起こしやすい2型糖尿病」と呼ばれます。^{[3] [22]}

グリフロジン系薬剤（SGLT2阻害剤）は、一般的に2型糖尿病に使用されるが、血糖値が著しく上昇しない糖尿病性ケトアシドーシス（「正常血糖DKA」）の症例と関連している。^[23]これは比較的まれな有害事象であるが、SGLT2阻害剤を服用し、インスリンも投与されている人がインスリン投与量を減らしたり、投与を忘れたりした場合に、より一般的であると考えられている。さらに、重度の急性疾患、脱水、過度の運動、手術、低炭水化物食、または過度のアルコール摂取によって引き起こされる可能性がある。^[23] SGLT2-I誘発性「正常血糖DKA」の提案されたメカニズムには、相対的なインスリン欠乏およびグルカゴン過剰と組み合わされた体液量減少によるケトーシスの増加が含まれる。^[24] SGLT2阻害剤は手術前に中止し、安全である場合にのみ再開する必要がある。^[25] SGLT2阻害薬は1型糖尿病患者に使用されることがあるが、ケトアシドーシスの可能性があるため特別なリスク管理が必要である。^{[26]特に、}低炭水化物食やケトン食を摂取している人はSGLT2阻害薬を使用すべきではない。^[27]

糖尿病性ケトアシドーシスは、体内のインスリンが不足することで起こります。^[28]インスリンが不足し、それに応じてグルカゴンが増加すると、肝臓でのグリコーゲン分解と糖新生を介したグリコーゲンからのブドウ糖の放出が増加します（このプロセスは通常はインスリンによって抑制されます） 。^{[29]高血糖レベルは尿中に溢れ出し、}浸透圧利尿として知られるプロセスで水と溶質（ナトリウムやカリウムなど）も一緒に排出されます。^{[3]これにより、}多尿、脱水、多飲症が起こります。インスリンがないと、脂肪組織からの遊離脂肪酸の放出（脂肪分解）も起こり、肝臓でベータ酸化と呼ばれるプロセスによってアセチルCoAに変換されます。アセチルCoAは、飢餓のような深刻なエネルギー欠乏状態下では、ケトン生成と呼ばれるプロセスによってケトン体に代謝され、最終生成物はアセト酢酸とβ-ヒドロキシ酪酸です。これらのケトン体は、インスリンを介したグルコース供給がない場合にエネルギー源として機能し、飢餓の場合の保護機構となります。しかし、ケトン体はpKaが低いため、血液を酸性化します（代謝性アシドーシス）。体は最初、重炭酸塩緩衝システムで変化を緩和しますが、このシステムはすぐに圧倒され、他のメカニズムがアシドーシスを補うために働かなければなりません。^{[3]そのようなメカニズムの1つは、血中}二酸化炭素濃度を下げるための過換気です（代償性呼吸性アルカローシスの一種）。この過換気は、極端な形ではクスマウル呼吸として観察されることがあります。^[16]

感染症などのさまざまな状況では、インスリンの需要が増加しますが、膵臓の機能不全によってそれに追いつきません。血糖値が上昇し、脱水症状が起こり、悪循環によってインスリンの正常な効果に対する抵抗力がさらに高まります。^{[3] [7]}

上記のメカニズムの結果として、DKAを患う平均的な成人は、ナトリウム、カリウム、塩素、リン酸塩、マグネシウム、カルシウムの大幅な不足に加えて、約6リットル（または100mL / kg）の体内水分不足に陥ります。グルコースレベルは通常13.8mmol / Lまたは250mg / dLを超えます。^[30]

DKA は 1 型糖尿病によく見られます。このタイプの糖尿病はランゲルハンス島によるインスリン産生の絶対的欠如と関連しているからです。2 型糖尿病ではインスリン産生は存在しますが、末端臓器のインスリン抵抗性により、体の必要量を満たすには不十分です。通常、この量のインスリンはケトン生成を抑制するのに十分です。2 型糖尿病患者に DKA が発生した場合、その状態は「ケトーシスを起こしやすい 2 型糖尿病」と呼ばれます。^[22]この現象の正確なメカニズムは不明ですが、インスリン分泌とインスリン作用の両方が損なわれているという証拠があります。^{[3] [22]}この状態が治療されると、インスリン産生が再開し、多くの場合、2 型糖尿病で通常推奨される食事療法または錠剤治療を再開できます。^[3]

DKAの臨床状態は、上記に加えて、グルカゴンやアドレナリンなどのさまざまな拮抗ホルモンやサイトカインの放出と関連しており、後者は感染がない場合でも炎症マーカーの増加につながります。^{[3] [31]}

脳浮腫は、DKA の最も危険な合併症であり、おそらくいくつかの要因の結果です。一部の専門家は、過剰な水分補給の結果であると示唆していますが、治療を開始する前に合併症が発生することもあります。^{[20] [10]}これは、より重度の DKA 患者で発生しやすく、^[31] DKA の初回エピソードで発生します。^[20]脳浮腫の発生要因として考えられるのは、脱水、アシドーシス、二酸化炭素濃度の低下です。さらに、炎症と凝固のレベルが上昇すると、これらの要因とともに、脳の一部への血流が減少し、水分補給を開始すると脳が腫れます。^[20]脳組織の腫れにより頭蓋内圧が上昇し、最終的には死に至ります。^{[31] [10]}

ケトーシスを起こしやすい2型糖尿病の実態は、いくつかの先行症例報告の後、1987年に初めて完全に記述されました。当初は若年成人発症型糖尿病の一種であると考えられていましたが、^[32]「特発性1型糖尿病」、「フラットブッシュ糖尿病」、「非典型糖尿病」、「1.5型糖尿病」など、いくつかの他の説明的な名前を経て、現在の「ケトーシスを起こしやすい2型糖尿病」という用語が採用されました。^{[3] [22]}

主にアフリカ系アメリカ人、ヒスパニック、黒人アフリカ人、黒人カリブ人などの非白人民族に報告されている。^{[33] [34]} G6PD欠乏症との関連がある。^[35]

糖尿病性ケトアシドーシスは、高血糖（高血糖）、血液中または尿検査でのケトン体、アシドーシスの組み合わせが示された場合に診断されることがあります。^[6]症例の約10％では、血糖値は著しく上昇しません（「正常血糖糖尿病性ケトアシドーシス」）。^[3]

アシドーシスを検出するために pH 測定が行われます。動脈血と静脈血の pH にはほとんど差がないため、静脈血で十分です。動脈血サンプルは、酸素レベルが懸念される場合にのみ必要です。^[6]ケトンは、尿 (アセト酢酸) と血液 (β-ヒドロキシ酪酸) で測定できます。尿アセト酢酸検査と比較すると、毛細血管血 β-ヒドロキシ酪酸測定は入院の必要性を減らし、入院期間を短縮し、入院費用を削減する可能性があります。^[36]非常に高いレベルでは、毛細血管血ケトン測定は不正確になります。^[37]

上記に加えて、通常は血液サンプルを採取し、尿素とクレアチニン（脱水によりDKAで障害される可能性のある腎機能の指標）と電解質を測定します。さらに、感染マーカー（全血球数、C反応性タンパク質）と急性膵炎（アミラーゼとリパーゼ）を測定することもあります。感染を除外する必要があるため、通常は胸部X線検査と尿検査が行われます。^[3]

混乱、反復性嘔吐、その他の症状により脳浮腫が疑われる場合は、その重症度を評価し、脳卒中などの他の原因を除外するためにCT検査が行われることがあります。^[10]

糖尿病性ケトアシドーシスは、血液と尿中に大量のケトンが存在し、代謝性アシドーシスが顕著である点で、他の糖尿病性緊急事態と区別されます。高浸透圧性高血糖状態(HHS、時には「高浸透圧性非ケトン状態」または HONK と表記されます) は、2 型糖尿病でより一般的であり、深刻な脱水と血液の濃縮により血漿浸透圧が上昇(320 mosm/kg 以上) します。この状態では軽度のアシドーシスとケトン血症が発生することがありますが、DKA で観察されるほどではありません。DKA と HHS にはある程度の重複があり、DKA では浸透圧も上昇することがあります。^[3]

ケトアシドーシスは必ずしも糖尿病の結果ではありません。アルコールの過剰摂取や飢餓によっても起こる可能性があります。どちらの状態でも血糖値は正常または低くなります。糖尿病患者では、エチレングリコールやパラアルデヒドによる中毒など、他の原因で代謝性アシドーシスが発生する場合があります。^[3]

アメリカ糖尿病協会は、成人のDKAを重症度に応じて3段階に分類しています。^[3]

• 軽度：血液pHが7.25～7.30に軽度低下（正常7.35～7.45）；血清重炭酸イオンが15～18 mmol/Lに低下（正常20以上）；意識ははっきりしている
• 中等度： pH 7.00～7.25、重炭酸塩10～15、軽度の眠気がある可能性がある
• 重度： pH 7.00未満、重炭酸塩10未満、昏迷または昏睡が起こる可能性がある

2004年に欧州小児内分泌学会とローソン・ウィルキンス小児内分泌学会（小児向け）が発表した声明では、わずかに異なるカットオフ値を使用しており、軽度のDKAはpH7.20～7.30（重炭酸塩10～15 mmol/L）、中等度のDKAはpH7.1～7.2（重炭酸塩5～10）、重度のDKAはpH<7.1（重炭酸塩5未満）と定義されています。^[31]

糖尿病患者の場合、DKA の発作は「シックデイルール」を遵守することである程度予防できます。^[6]これは、体調不良時に患者が自分自身で対処する方法を明確に指示するものです。指示には、血糖値が制御不能になった場合にインスリンをどれだけ追加で摂取するか、塩分と炭水化物を多く含んだ消化しやすい食事、発熱を抑えて感染症を治療する方法、医療援助をいつ呼ぶべきかに関するアドバイスなどが含まれます。^[3]

糖尿病患者は体調が悪いときに自分のケトン値を監視し、高ければ助けを求めることができます。^[38]

糖尿病性ケトアシドーシスの治療の主な目的は、インスリンによって高血糖とケトン体産生を抑制しながら、失われた水分と電解質を補給することです。厳重な観察のために集中治療室（ICU）または同様の高度治療エリアまたは病棟への入院が必要になる場合があります。^[6]

補給する水分の量は、推定される脱水度によって異なります。脱水が重度でショック（血圧が著しく低下し、体の臓器への血液供給が不十分になる）や意識レベルの低下を引き起こす場合は、循環血液量を回復させるために生理食塩水（成人では1リットル、小児では10mL/kgを反復投与）を迅速に注入することが推奨されます。^{[3] [39]}脱水が中等度の場合は、計算された水分とナトリウムの不足に基づいてゆっくりと水分補給を行うことも可能で、この場合も生理食塩水が推奨されます。^{[38] [39]}嘔吐や軽度の脱水が伴わない非常に軽度のケトアシドーシスは、悪化の兆候がないか観察しながら、経口補水と静脈内ではなく皮下インスリンで治療することができます。^[39]

一般的には生理食塩水（0.9%生理食塩水）が液体として選ばれてきました。 [ ^40]バランスのとれた液体を調べる小規模な試験がいくつか行われていますが、ほとんど違いはありません。^[40]

特別だが珍しいケースとして心原性ショックが挙げられます。これは脱水症状ではなく、心臓が血管を通して血液を送り出すことができないために血圧が低下するものです。この状況では、ICU入院、中心静脈圧のモニタリング（上半身の太い静脈に中心静脈カテーテルを挿入する必要があります）、心臓のポンプ作用と血圧を高める薬剤の投与が必要になります。^[3]

いくつかのガイドラインでは、体重1kgあたり0.1単位のインスリンのボーラス（初回大量投与）を推奨しています。これは、カリウム濃度が3.3 mmol/L以上であることがわかった後すぐに投与できます。濃度がこれより低い場合、インスリンを投与すると危険な低カリウム濃度につながる可能性があります（下記参照）。^[3]他のガイドラインでは、インスリンの静脈内注入の開始が遅れる場合は筋肉内にボーラスを投与することを推奨していますが、^[6]小児DKAの管理に関するガイドラインでは、水分が投与されるまでインスリンの開始を遅らせることを推奨しています。^[39]軽症または中等症の場合は、速効性インスリンアナログを 皮下に注射することが可能です。 ^[41]

一般的に、血糖値を下げ、ケトン体の生成を抑えるために、インスリンは1時間あたり0.1単位/kgで投与されます。血糖値が下がり始めたときにどの用量を使用するかについてはガイドラインが異なります。アメリカのガイドラインでは、血糖値が16.6 mmol/L（300 mg/dL）を下回ったらインスリンの投与量を減らすことを推奨しています^[3]、英国のガイドラインでは14 mmol/L（253 mg/dL）を下回ったらインスリンの投与量を減らすことを推奨しています^[6] 。他のガイドラインでは、より高い用量のインスリンを継続的に注入できるように、生理食塩水に加えてブドウ糖を注入することを推奨しています。^{[38] [39]}

DKA の治療中は、インスリンがナトリウム-カリウムポンプの活動を増加させて細胞内にカリウムを再分配し、血中のカリウム濃度を下げるため、カリウム濃度は大きく変動することがあります。細胞外に移動したカリウムの大部分は、浸透圧利尿により尿中に失われます。治療後には低カリウム血症(血中カリウム濃度の低下) が起こることがよくあります。これにより、心拍数の危険な不整のリスクが高まります。そのため、心拍数の継続的な観察が推奨され、^{[6] [39]}カリウム濃度を繰り返し測定し、カリウム濃度が 5.3 mmol/L を下回ったら静脈内輸液にカリウムを追加します。カリウム濃度が 3.3 mmol/L を下回った場合は、低カリウム血症を是正するためにインスリン投与を中断する必要がある場合があります。^[3]

血液中の酸性度を急速に改善するために重炭酸ナトリウム溶液を投与することは議論の的となっている。重炭酸ナトリウム溶液が標準治療を超えて結果を改善するという証拠はほとんどなく、むしろ血液の酸性度を改善するかもしれないが、実際には体内の細胞内の酸性度を悪化させ、特定の合併症のリスクを高める可能性があるという証拠もある。そのため、その使用は推奨されていないが^{[6] [31] [38]}、一部のガイドラインでは極度のアシドーシス（pH<6.9）には重度のアシドーシス（pH 6.9～7.0）には少量を推奨している。^[3]

脳浮腫が昏睡を伴う場合、集中治療室への入院、人工呼吸器の使用、綿密な観察が必要になることが多い。輸液の投与はゆっくりと行われる。DKAにおける脳浮腫の理想的な治療法は確立されていないが、他の脳浮腫と同様に、静脈内マンニトールと高張食塩水（3％）が腫れを軽減するために使用される。^[31]成人の脳浮腫はまれである。^[6]

DKAの解消は、経口栄養と水分の摂取、血液酸性度の正常化（pH> 7.3）、血液または尿中のケトン体の消失（<1 mmol/L）などの症状の全般的な改善として定義されます。これが達成されると、インスリンは通常の皮下投与レジメンに切り替えられ、1時間後に静脈内投与を中止できます。^{[6] [39]}

ケトーシスを起こしやすい2型糖尿病が疑われる人では、グルタミン酸脱炭酸酵素と膵島細胞に対する抗体の測定が、インスリン投与を長期にわたって継続するかどうか（抗体が検出された場合）、またはインスリンを中止して2型糖尿病の場合と同様に経口薬による治療を試みるかの決定に役立つ可能性があります。^[22]一般的に、インスリン産生の指標としてのCペプチドの定期的な測定は、1型糖尿病か2型糖尿病かが本当に疑わしい場合を除き、推奨されません。^[38]

糖尿病性ケトアシドーシスは、糖尿病患者1000人中年間4.6～8.0人に発生します。^[30] 1型糖尿病患者の割合は高く、英国では年間約4％がDKAを発症するのに対し、マレーシアでは年間約25％に影響を及ぼします。^{[1] [5]}米国では、DKAの結果、年間135,000人が入院し、推定コストは24億ドルで、1型糖尿病患者のケアにかかる総コストの4分の1から半分に相当します。入院は増加傾向にあることが記録されています。^[3]摂食障害などの継続的なリスク要因がある人や、インスリンを購入できない人ではリスクが高くなります。^[3] 1型糖尿病の子供の約30％は、DKAのエピソード後に診断を受けています。^[42]社会経済的地位の低さと地域レベルの貧困度の高さは、1型糖尿病患者の糖尿病性ケトアシドーシスのリスク増加と関連している。^[43]

以前は普遍的に致命的であると考えられていましたが、適切かつタイムリーな治療を行えば死亡リスクは1％未満から5％の間です。^{[1] [6] DKAを患う子供の最大1％が}脳浮腫と呼ばれる合併症を発症します。^[2]米国のDKAを患う子供の脳浮腫の発生率は、2002年の0.4％から2012年には0.7％に上昇しました。^[44]脳腫脹を発症した10人の子供のうち2〜5人がその結果死亡します。^[10]