若年発症成人型糖尿病

若年発症成人型糖尿病（MODY）とは、インスリン産生を阻害する常染色体優性遺伝子の変異によって引き起こされる、いくつかの遺伝性糖尿病のいずれかを指します。^{[ 1 ]}新生児糖尿病と同様に、MODYは単一遺伝子性糖尿病として知られる疾患の一種です。より一般的なタイプの糖尿病（特に1型と2型）は、複数の遺伝子と環境要因が関与するより複雑な原因の組み合わせを伴いますが、MODYの各形態は単一の遺伝子の変化（単一遺伝子性）によって引き起こされます。^{[ 2 ]} HNF1A-MODY（MODY 3）が最も一般的な形態です。

ロバート・タッターサルとステファン・ファヤンスは、 1975年に医学誌「Diabetes」に掲載された古典的な研究で、若年発症型成人糖尿病として知られる現象を初めて特定した。^{[ 3 ]}

MODYは糖尿病の診断全体の少なくとも1～5%を占めますが、症例の50～90%は1型または2型糖尿病と誤診されていると推定されています。^{[ 4 ]}推定有病率は成人で1万人に1人、小児で2万3千人に1人です。^{[ 5 ]}第一度近親者の50%が同じ変異を受け継ぎ、生涯でMODYを発症するリスクは95%を超えます。^{[ 6 ]}このため、この疾患の正確な診断が重要です。通常、患者は糖尿病の強い家族歴（つまり、2世代連続で25歳未満で糖尿病を発症している）を示します。^{[ 7 ]}

臨床症状には大きく分けて2つのタイプがある。

• MODYの中には、著しい高血糖と、糖尿病の典型的な兆候や症状（多飲症と多尿症）を引き起こすものがある。
• 対照的に、MODYの患者の多くは兆候や症状がなく、他の理由で行われた検査中に高血糖が偶然発見されたり、糖尿病と診断された人の親族のスクリーニング検査で偶然発見されたりして診断される。妊娠中の定期的なブドウ糖負荷試験で軽度の高血糖が発見されるのは特に特徴的である。

糖尿病の管理目標は種類に関わらず同じだが、MODYの診断を確定することには主に2つの利点がある。

• インスリンは必ずしも必要ではなく、血糖コントロールを損なうことなく、インスリン注射から経口薬に切り替えることが可能かもしれません。
• これは親族のスクリーニング検査を促し、家族内の他の症例の発見に役立つ可能性がある。

MODYはまれな疾患であるため、多くの場合、当初はより一般的な糖尿病と診断されます。例えば、患者が若年で肥満でない場合は1型糖尿病、肥満の場合は2型糖尿病、妊娠している場合は妊娠糖尿病などです。医師がより珍しい糖尿病を疑う前に、標準的な糖尿病治療（1型糖尿病と妊娠糖尿病にはインスリン、 2型糖尿病には経口血糖降下薬）が開始されることがよくあります。

MODYの既知の病型はすべて、膵臓β細胞によるインスリンの産生または放出不全が原因である。これらの欠陥のいくつかは、転写因子遺伝子の変異によるものである。1つの病型は、グルコキナーゼ遺伝子の変異によるものである。MODYの各病型について、異なるアミノ酸置換を伴う複数の特異的な変異が発見されている。場合によっては、変異遺伝子産物の活性に大きな違いがあり、それが糖尿病の臨床的特徴（インスリン欠乏の程度や発症年齢など）のばらつきにつながる。

高血糖および糖尿病患者におけるMODYの診断の可能性を示唆する以下の特徴: ^{[ 8 ]}

• 軽度から中等度の高血糖（通常130～250  mg/dL、または7～14  mmol/L）が25歳未満で発見される。ただし、50歳未満の人であれば誰でもMODYを発症する可能性がある。^{[ 9 ] [ 10 ]}
• 同程度の糖尿病を患っている近親者（第一度近親者）。
• 患者および家族に陽性抗体またはその他の自己免疫疾患（例：甲状腺炎）がないこと。しかし、Urbanova らは、中央ヨーロッパの MODY 患者の約 4 分の 1 が膵島細胞自己抗体（GABA および IA2A）に陽性であることを発見した。これらの発現は一過性であるが、非常に高い頻度で見られる。これらの自己抗体は、糖尿病発症が遅れた患者や、糖尿病のコントロールが不十分な時期に発見された。膵島細胞自己抗体は、少なくとも一部の集団（日本人、英国人）の MODY では存在しない。^{[ 11 ]}
• 通常の「ハネムーン」期間を過ぎても、インスリン必要量が低い状態（例えば、0.5単位/kg/日未満）が続くこと。
• 正常なインスリン値（例：2.6～24.9）
• 肥満（ただし、過体重または肥満の人でもMODYを発症する可能性がある）や、2型糖尿病またはメタボリックシンドロームに関連するその他の問題（例：高血圧、高脂血症、多嚢胞性卵巣症候群）がないこと。^{[ 12 ]}
• インスリン抵抗性は非常にまれにしか起こらない。^{[ 13 ]}
• 患者本人または近親者に嚢胞性腎疾患の既往歴がある場合。
• 一過性ではない新生児糖尿病、または生後6ヶ月未満で発症した明らかな1型糖尿病。
• MODYタイプ3における肝腺腫または肝細胞癌^{[ 14 ]}
• MODY 5型では、腎嚢胞、痕跡子宮または双角子宮、膣形成不全、精管欠損、精巣上体嚢胞がみられる^{[ 15 ]。}

MODYの診断は、市販の検査機関で実施されている特定の遺伝子検査によって確定されます。

MODYのいくつかの病型では、標準的な治療が適切であるが、例外もある。

• MODY2では、経口薬は比較的効果が低いが、ほとんどの患者は食事療法と運動療法による保存的治療で管理されている。
• MODY1およびMODY3では、スルホニル尿素薬は通常非常に効果的であり、インスリン治療の必要性を遅らせることができる。
• スルホニル尿素は、新生児発症糖尿病の K _ATPチャネル型に有効です。MODY 糖尿病のマウスモデルでは、スルホニル尿素のクリアランスの低下がヒト MODY 患者における治療効果の要因であると示唆されていましたが、Urbanova らは、ヒト MODY 患者はマウスモデルとは異なる反応を示し、無作為に選択された HNF1A-MODY および HNF4A-MODY 患者ではスルホニル尿素のクリアランスの一貫した低下は見られなかったことを発見しました。^{[ 25 ]}

原因を問わず慢性的な高血糖は、最終的に血管損傷や糖尿病の微小血管合併症を引き起こす可能性があります。MODY患者の主な治療目標は、血糖値をできるだけ正常値に近づけること（「良好な血糖コントロール」）と、その他の血管リスク因子を最小限に抑えることであり、これは既知のすべての糖尿病の形態に共通しています。

糖尿病の管理方法は、どのタイプの糖尿病でも共通しています。血液検査、食事療法、運動、経口血糖降下薬、インスリン注射などです。多くの場合、MODYでは、通常の1型および2型糖尿病よりもこれらの目標を容易に達成できます。MODY患者の中には、食事療法や経口薬で達成できる血糖コントロールを、インスリン注射で達成する必要がある人もいます。

MODY患者に経口血糖降下薬を使用する場合、スルホニル尿素薬が第一選択薬として用いられます。2型糖尿病患者と比較すると、MODY患者はスルホニル尿素薬に対する感受性が高いことが多く、低血糖を避けるために治療開始時には低用量を用いる必要があります。MODY患者は、通常の2型糖尿病患者に比べて肥満やインスリン抵抗性が少ない傾向があります（2型糖尿病患者では、スルホニル尿素薬よりもメトホルミンやチアゾリジンジオンなどのインスリン感受性改善薬が好まれることが多い）。

ドイツのザクセン州のデータによると、MODYは15歳未満の子供の糖尿病発症の2.4%を占めていた。^{[ 26 ]}

MODYという用語は1964年に遡り、当時糖尿病は若年発症型と成人発症型の2つの主要な形態があると考えられており、これは現在私たちが1型と2型と呼んでいるものにほぼ相当します。MODYは当初、糖尿病性ケトーシスやケトアシドーシスに進行することなく、持続的な無症状の高血糖を呈する小児または若年成人に適用されました。振り返ってみると、このカテゴリーには、優性遺伝性糖尿病（この記事の主題であり、現在でもMODYと呼ばれています）や、現在私たちが2型糖尿病と呼んでいる小児期または青年期に発症する症例、さらにまれなタイプの高血糖（例えば、ミトコンドリア糖尿病や変異型インスリン）など、多様な疾患が含まれていたことが分かります。これらの患者の多くは、スルホニル尿素薬で治療され、効果は様々でした。

MODYという用語の現在の使用は、1974年に発表された症例報告に由来する。^{[ 27 ] [ 28 ]}

1990年代以降、糖尿病の病態生理学の理解が進むにつれて、MODYの概念と使用法は洗練され、より狭義になってきました。現在では、あらゆる年齢で発生する優性遺伝性の単一遺伝子性インスリン分泌障害の同義語として使用され、2型糖尿病の形態は含まれなくなりました。^{[ 29 ]}

• 2型糖尿病の遺伝的原因
• 肥満の遺伝学

• 糖尿病遺伝子。遺伝性糖尿病に関する情報。