コアヒストンがヌクレオソームに組み立てられる様子を模式的に示した図。 生物学 において、ヒストンは リジン とアルギニン 残基を豊富に含む高塩基性 タンパク質であり、 真核 細胞の核 およびほとんどの古細菌 門に存在します。ヒストンは、 DNAが巻き付いて ヌクレオソーム と呼ばれる構造単位を形成するスプールとして機能します。[ 1 ] [ 2 ] ナノメートルの 繊維に巻き付いて、密に詰まったクロマチンを 形成します。ヒストンはDNAが絡まるのを防ぎ、DNA損傷 から保護します。さらに、ヒストンは遺伝子調節 とDNA複製 において重要な役割を果たします。ヒストンがなければ、染色体内 の巻き戻されたDNAは非常に長くなります。例えば、ヒトの各細胞には、完全に伸ばすと約1.8メートルのDNAがありますが、ヒストンに巻き付くと、この長さは直径30ナノメートルのクロマチン繊維の約9マイクロメートル（0.009 mm）に短縮されます。[ 3 ]
ヒストンには5つのファミリーがあり、それぞれH1/H5（リンカーヒストン）、H2、H3、H4（コアヒストン）と呼ばれています。ヌクレオソームのコアは、2つのH2A-H2B二量体 と1つのH3-H4四量体 から構成されています。DNAがヒストンにしっかりと巻き付くのは、正に帯電したヒストンと負に帯電したDNAのリン酸骨格との間の静電 引力によるところが大きいのです。
ヒストンは、酵素の作用によって化学的に修飾され、遺伝子転写を調節することがあります。最も一般的な修飾は、アルギニンまたはリジン残基のメチル化、あるいはリジンの アセチル化です。メチル化は、 転写因子 などの他のタンパク質がヌクレオソームとどのように相互作用するかに影響を与える可能性があります。リジンのアセチル化はリジンの正電荷を除去し、ヒストンとDNA間の静電引力を弱めることで、DNAの部分的な巻き戻しを引き起こし、遺伝子発現へのアクセスを容易にします。
クラスとバリアント ヒストンヘテロオクタマー（H3、H4、H2A、H2B）＋DNA断片、カエル ヒストンタンパク質には、H1/H5 、H2A 、H2B 、H3 、H4 の5つの主要なファミリーが存在する。[ 2 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] リンカーヒストン として知られている。
コアヒストンはすべて二量体 として存在し、それらはすべてヒストンフォールドドメイン、すなわち2つのループで連結された3つのαヘリックスを持つという点で類似している。このらせん構造により、特にヘッドテール方式（ハンドシェイクモチーフとも呼ばれる）で、異なる二量体間の相互作用が可能になる。[ 7 ] ソレノイド （DNA） のような粒子）を形成する。約146塩基対 （bp）のDNAがこのコア粒子に左巻きの超らせんターンで1.65回巻き付き、直径約100オングストロームの粒子を形成する。[ 8 ] [ 9 ] nmファイバーまたはビーズ・オン・ア・ストリング構造である。これは、DNAがヌクレオソームに巻き付く過程であり、各ヌクレオソームのペアは約50塩基対の DNA （リンカー DNA とも呼ばれる）によって隔てられている。より高次の構造としては、30nmファイバー（不規則なジグザグ構造を形成）と100nmファイバーがあり、これらは正常細胞に見られる構造である。有糸分裂と減数分裂の間、凝縮した染色体は ヌクレオソームと他の調節タンパク質との相互作用によって組み立てられる。
ヒストンは、細胞周期 のS期 に遺伝子が発現する標準的な複製依存性ヒストンと、細胞周期全体で発現する複製非依存性ヒストンバリアントに分類されます。哺乳類では、標準的なヒストンをコードする遺伝子は、通常、染色体上の4つの異なる高度に 保存された 遺伝子座にクラスター化されており、イントロンがなく、 3'末端に ポリAテール の代わりにステムループ構造を使用しています。ヒストンバリアントをコードする遺伝子は通常クラスター化されておらず、イントロンがあり、mRNAはポリAテールによって制御されています。[ 10 ] H2A.Z は 活発に転写されている遺伝子の調節エレメントやプロモーターに豊富に存在し、ヌクレオソームの安定性や転写因子の結合を調節します。一方、ヒストン H3 の置換バリアントである H3.3は、活発な転写と関連しており、エンハンサーエレメントや転写された遺伝子本体に優先的に沈着します。もう 1 つの重要なバリアントであるCENPA は 、セントロメアヌクレオソームで H3 を置き換え、染色体分離に不可欠な構造的基盤を提供します。[ 11 ]
変異体はDNA修復 においても重要な役割を果たします。H2A.Xなどの変異体はDNA損傷部位でリン酸化され、修復タンパク質のリクルート領域をマークします。この修飾は一般的にγH2A.Xと呼ばれ、二本鎖切断に対する細胞応答の重要なシグナルとして機能し、効率的なDNA修復プロセスを促進します。ヒストン変異体の制御の欠陥は、多くの癌や加齢関連疾患の特徴である ゲノム不安定性 と関連付けられています。[ 12 ]
近年、多様なヒストンバリアントの役割に関するデータが蓄積されつつあり、バリアント間の機能的なつながりや生物発生の繊細な制御が明らかになってきている。[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] 偽遺伝子 も発見され、それぞれの機能的オルソログ遺伝子の非常に近い配列で同定されている。[ 16 ] [ 17 ]
以下はヒトのヒストンタンパク質、遺伝子、および偽遺伝子のリストです。[ 10 ]
構造 ヌクレオソーム構築のステップ ヌクレオソームコアは 、2つのH2A-H2B二量体 と1つのH3-H4四量体から構成され、三次構造 （C2 対称性、一方の巨大分子 が他方の鏡像）によってほぼ対称な2つの半分を形成します。 [ 8 ] 進化 を通じて高度に保存されており、すべて「ヘリックス・ターン・ヘリックス・ターン・ヘリックス」モチーフ（特定のDNA配列を認識するDNA結合タンパク質モチーフ）を備えています。また、 アミノ酸 構造の一方の端に長い「尾部」があるという特徴も共有しており、ここが翻訳後修飾の場所です（下記参照）。[ 18 ]
真核細胞がDNAを巻き付けるスプール間の距離は59～70Åの範囲であることが確認されている。[ 19 ]
ヒストンは、DNAと合計で5種類の相互作用を行う。
ヒストンの極めて高い塩基性は、DNAとヒストンの相互作用を促進するだけでなく、水溶性にも寄与している。
ヒストンは、主にN末端テールだけでなく球状ドメインにおいても、酵素による翻訳後修飾を受ける。[ 20 ] [ 21 ] メチル化 、シトルリン化 、アセチル化 、リン 酸化、SUMO化 、ユビキチン化 、ADPリボシル化 などがある。これは遺伝子調節機能に影響を与える。
一般的に、活性遺伝子は結合ヒストンが少なく、不活性遺伝子は 間期 にヒストンと強く結合している。[ 22 ] 突然変異は深刻な不適応となるため、ヒストンの構造は 進化的に 保存さ れていると考えられる。すべてのヒストンは、多くのリジン残基 とアルギニン 残基を持つ、非常に正に帯電したN末端を持つ。
真核生物を超えて 古細菌のヒストンは、コアヒストンフォールドに相当するものしか含まないにもかかわらず、その構造においてはるかに大きな多様性を示します。古細菌のヒストンは、真核生物が必ずしも辿ってきたとは限らないコアヒストンの進化の道を辿っています。[ 23 ] や Methanothermusで 実証されているように、ヌクレオソームスプールと同様の方法でDNAが巻き付く、背の高い超らせん（「ハイパーヌクレオソーム」）に積み重なることができます。[ 24 ] [ 23 ]
バイオインフォマティクス解析では、酸性の古細菌ヒストンも同定された。分子動力学 （MD）シミュレーションでは、DNA接触「リッジ」が塩基性のままであるため、DNAヌクレオソーム様構造を巻き付けることができると示唆されている。[ 23 ] 二重ヒストンフォールドである [ 25 ] [ 26 ] [ 23 ] [ 23 ]
核細胞 質大型DNAウイルス（NCLDV）もヒストンの例を含んでいます。これらは、真核生物のコアヒストンの4つのグループ（H2A、H2B、H3、H4）すべての代表を持っています。一部のウイルスは4つすべてを含み、時にはいくつかのものが1つのタンパク質に融合しています。これらは自己集合して真核生物のようなヌクレオソームを形成し、それが積み重なって古細菌のようなオリゴマーになります。この中間的な特徴と系統樹の分岐点から判断すると、これらは真核生物の発生 過程で真核生物から分岐した可能性があります。[ 27 ]
コアヒストンに類似したタンパク質は、少数の細菌にも見られ、おそらく水平遺伝子伝達によるものと考えられる。2つの例が特徴づけられており、Bdellovibrio bacteriovorus Leptospira perolatiiは [ 23 ]
進化と種の分布 コアヒストンは真核 細胞 の核 とほとんどの古 細菌門に存在するが、細菌 には存在しない。[ 28 ] 渦鞭毛藻類 として知られる単細胞藻類は、以前はヒストンを完全に欠く唯一の真核生物と考えられていたが、[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]
コアヒストンタンパク質は、拡張AAA+ ATPaseドメインのらせん部分、Cドメイン、およびClp/Hsp100タンパク質のN末端基質認識ドメインと進化的に関連していることが提唱されている。トポロジーの違いにもかかわらず、これら3つのフォールドは相同なヘリックス-ストランド-ヘリックス（HSH）モチーフを共有している。[ 18 ] また、これらは両方とも短く塩基性タンパク質であるリボソームタンパク質（ RPS6 / RPS15 ）から進化した可能性も提唱されている。[ 32 ]
古細菌のヒストンは、真核生物のヒストンの進化上の前駆体によく似ている可能性がある。[ 28 ] [ 2 ] : プロタミンを 使用してゲノムDNAをパッケージ化しており、これはおそらく、より高いパッケージング比率を達成できるためである。[ 33 ]
主要クラスにはいくつかの変異 型が存在する。これらはアミノ酸配列の相同性やコア構造の類似性を特定の主要ヒストンクラスと共有するが、主要ヒストンとは異なる独自の特性も持っている。これらのマイナーヒストンは 通常、クロマチン代謝の特定の機能を実行する。例えば、ヒストンH3様CENPAは染色体の セントロメア 領域のみに関連している。ヒストンH2A変異体H2A.Zは、活発に転写されている遺伝子のプロモーターに関連しており、サイレントヘテロクロマチン の拡散防止にも関与している。[ 34 ] [ 35 ] 別のH2A変異体H2A.Xは、二本鎖切断 周辺の領域でS139でリン酸化され、 DNA修復 を受けている領域をマークする。[ 36 ] [ 37 ]
関数
転写 ヒストンが転写に及ぼす影響は、1980年代後半にはすでに確立されていた。具体的には、ヒストンが変異または枯渇すると、転写が大幅に活性化され、他の転写因子とは無関係である（あるいは、後者がヒストンを置き換えることを示唆している）。[ 38 ]
修正 ヒストンは翻訳後修飾 を受け、 DNA や核タンパク質との相互作用が変化する。H3およびH4ヒストンはヌクレオソーム から長い尾部が突き出ており、この尾部は複数の箇所で共有結合 修飾を受ける。尾部の修飾には、メチル化 、アセチル化 、リン酸化、ユビキチン化 、 SUMO化、 シトルリン化 、ADPリボシル化などがある。ヒストンH2AおよびH2Bのコアも修飾される。ヒストンマーク として知られる修飾の組み合わせは、いわゆる「ヒストンコード 」と呼ばれるコードを構成すると考えられている。[ 39 ] [ 40 ] ヒストン修飾は、遺伝子調節 、DNA修復 、染色体凝縮（有糸分裂 ）、精子形成 （減数分裂 ）などの多様な生物学的プロセスに関与している。 [ 41 ]
ヒストン修飾の命名法 ヒストン修飾の一般的な命名法は次のとおりです。[ 42 ]
ヒストンの名称（例：H3） アミノ酸の 1文字略語（例：リジン はK ）とタンパク質中のアミノ酸の位置修飾の種類（Me：メチル基 、P：リン酸基 、Ac：アセチル基 、Ub：ユビキチン ） 修飾の数（Meのみが残基あたり複数コピーで存在することが知られている。1、2、または3はそれぞれモノメチル化、ジメチル化、またはトリメチル化である） つまり、H3K4me1は 、H3タンパク質の開始位置（つまりN末端 ）から4番目の残基（リジン）のモノメチル化を表します。
ヒストン修飾の模式図。Rodriguez-ParedesおよびEsteller著、Nature誌、2011年に基づく。 膨大な数のヒストン修飾が報告されているが、そのほとんどの機能的な理解はまだ不十分である。ヒストン修飾は総じてヒストンコード を形成していると考えられており、ヒストン修飾の組み合わせによって特定の意味が与えられるとされている。しかし、機能に関するデータのほとんどは、生化学的に詳細な研究が可能な個々の主要なヒストン修飾に関するものである。
化学
リジンメチル化 リジンにメチル基が1つ、2つ、あるいは多数付加されても、ヒストンの化学的性質にはほとんど影響がありません。メチル化によってリジンの電荷はそのまま維持され、付加される原子の数も最小限であるため、立体的な相互作用はほとんど影響を受けません。しかし、Tudorドメイン、クロモドメイン、PHDドメインなどを含むタンパク質は、リジンのメチル化を極めて高い感度で認識し、モノメチル化、ジメチル化、トリメチル化を区別することができます。そのため、一部のリジン（例：H4K20）では、モノメチル化、ジメチル化、トリメチル化がそれぞれ異なる意味を持つように思われます。このため、リジンのメチル化は非常に情報量の多いマーカーとなり、既知のヒストン修飾機能の中で最も重要なものとなっています。
アルギニンメチル化 リジンメチル化の化学について上述したことは、アルギニンメチル化にも当てはまります。また、一部のタンパク質ドメイン（例えば、チューダードメイン）は、メチルリジンではなくメチルアルギニンに特異的である場合があります。アルギニンはモノメチル化またはジメチル化されることが知られており、メチル化は対称的または非対称的であり、それぞれ異なる意味を持つ可能性があります。
アルギニンのシトルリン化 ペプチジルアルギニンデイミナーゼ （PAD）と呼ばれる酵素は、アルギニンのイミン基を加水分解してケト基を付加し、アミノ酸残基の正電荷を1つ減らします。このプロセスは、修飾されたヒストンがDNAに弱く結合することでクロマチンへのアクセス性を高め、遺伝子発現の活性化に関与しています。[ 52 ] [ 53 ]
リジンアセチル化 アセチル基の付加は、リジンの正電荷を中和するため、リジンに大きな化学的影響を与えます。これにより、ヒストンと負電荷を帯びたDNA骨格との間の静電引力が減少し、クロマチン構造が緩みます。高度にアセチル化されたヒストンは、よりアクセスしやすいクロマチンを形成し、活発な転写と関連する傾向があります。リジンのアセチル化は、メチル化よりも意味が曖昧であるように思われます。ヒストンアセチルトランスフェラーゼは、複数のリジンに作用する傾向があるためです。これはおそらく、クロマチン構造に大きな影響を与えるには、複数のリジンを変化させる必要があることを反映していると考えられます。この修飾には、H3K27ac が含まれます。
負電荷を持つリン酸基の付加はタンパク質構造に大きな変化をもたらし、リン酸化がタンパク質機能の制御において果たす役割はよく知られている。 ヒストンリン酸化が構造的にどのような影響を与えるかは明らかではないが、ヒストンリン酸化は翻訳後修飾として明確な機能を有しており、BRCTなどの結合ドメインが特徴づけられている。
転写への影響 ヒストン修飾は転写の制御に関与している。
胚性幹細胞（およびその他の幹細胞）におけるヒストン修飾の解析により、H3K4Me3 とH3K27Me3 の両方を持つ遺伝子プロモーターが多数存在することが明らかになった。つまり、これらのプロモーターは活性化マークと抑制マークの両方を同時に示している。この特異な修飾の組み合わせは、転写準備が整った遺伝子をマークする。これらは幹細胞では必要ないが、いくつかの系統に分化するとすぐに必要になる。細胞が分化を開始すると、これらの二価プロモーターは、選択された系統に応じて、活性状態または抑制状態に解決される。[ 83 ]
その他の機能
染色体凝縮 セリン10におけるH3のリン酸化（リン酸化H3S10） 有糸分裂キナーゼであるオーロラB はヒストンH3のセリン10をリン酸化し、有糸分裂染色体の凝縮を媒介する一連の変化を引き起こします。[ 100 ] [ 101 ] Rループ 形成によって引き起こされるDNA損傷にも関連付けられています。[ 102 ] セリン10/14におけるH2Bのリン酸化（リン酸化H2BS10/14） H2Bのセリン10（酵母）またはセリン14（哺乳類）のリン酸化もクロマチン凝縮と関連しているが、アポトーシス中の染色体凝縮を媒介するという全く異なる目的のためである。[ 103 ] [ 104 ]
ヒストンシャペロン ヒストンシャペロン は、ヒストンの適切な取り扱い、輸送、組み立てを助け、ヒストンの凝集を防ぎ、DNAへの適切な沈着を保証する特殊なタンパク質です。これらのタンパク質は、ヌクレオソームの 組み立てと分解の調節、転写活性、DNA複製、修復に重要な役割を果たします。酵素によるクロマチンリモデリング とは異なり、ヒストンシャペロンは、直接的な触媒活性なしに、ヒストンに制御された方法で結合し、クロマチン構造を調節することによって機能します。[ 116 ]
ヒストンシャペロンの重要な機能の一つは、ヒストンの貯蔵庫を維持し、その供給を調節して適切なクロマチン形成を確保することである。DNA複製および転写の 過程では、ASF1やFACTなどのヒストンシャペロンがヌクレオソームの再構築を促進し、細胞のアイデンティティを決定づけるヒストン修飾の維持を保証する。さらに、ヒストンシャペロンは細胞ストレスやDNA損傷に応答してヌクレオソームの 分解にも関与し、修復機構へのアクセスを可能にする。
ヒストンシャペロンは、標準的な ヒストンとは機能的に異なるヒストンバリアントの選択的沈着にも関与している。例えば、HIRA は活性クロマチン領域のマーカーであるヒストンバリアントH3.3を特異的に沈着させるシャペロンである。同様に、CAF-1 はH3.1とH3.2を新たに複製されたDNAに組み込む役割を担っており、シャペロンネットワーク内の機能的特化を際立たせている。[ 11 ]
ヒストンシャペロンは重要な役割を担っているため、その調節異常は癌などの疾患に関与していると考えられています。シャペロンの異常な活性は、ヒストンの不適切な沈着、ゲノム不安定性 、遺伝子発現の変化を引き起こし、腫瘍形成 に寄与する可能性があります。現在の研究では、特にクロマチン構造の乱れを特徴とする癌において、ヒストンシャペロンを潜在的な治療標的として研究しています。[ 116 ]
チャペロンネットワーク 複数のヒストンシャペロンの協調作用により、ヒストン輸送、クロマチンアセンブリ因子1 、およびゲノム維持を担う複雑なネットワークが形成される。シャペロンネットワークは、 細胞質で合成され、 細胞核 まで護送されなければならないヒストンの輸送を促進する。このネットワークにより、ヒストンが適切なゲノム上の場所に沈着し、クロマチンの 完全性と機能が維持される。[ 117 ]
ヒストンシャペロンは、クロマチンへのアクセスを調節することで、DNA損傷への応答において重要な役割を果たします。例えば、二本鎖切断 に応答して、FACTやASF1などのシャペロンは、損傷部位のヌクレオソームの分解を助け、修復因子が損傷部位にアクセスできるようにします。修復が完了すると、これらのシャペロンはヌクレオソーム の再構築を促進し、クロマチン構造を回復させ、エピジェネティック情報が維持されるようにします。[ 118 ]
ヒストンシャペロンはゲノムの安定性における役割に加えて、エピジェネティックな遺伝 にも寄与している。細胞分裂中、クロマチン状態は娘細胞に忠実に伝達されなければならない。シャペロンは親ヒストンを新しく合成されたDNA鎖に分配し、ヒストン修飾を維持し、細胞の同一性の継続性を確保する。これらのプロセスに障害が生じると、発達障害に関連するエピジェネティックな異常につながる可能性がある。[ 117 ]
合成 クロマチン構造の複製における最初のステップは、ヒストンタンパク質（H1、H2A、H2B、H3、H4）の合成です。これらのタンパク質は細胞周期のS期に合成されます。ヒストン合成の増加には、さまざまなメカニズムが関与しています。
酵母 酵母は各ヒストン遺伝子を1つまたは2つ持っており、それらはクラスター化されておらず、染色体全体に散在している。ヒストン遺伝子の転写は、ヒストンプロモーター領域に結合する転写因子などの複数の遺伝子制御タンパク質によって制御されている。出芽酵母では、ヒストン遺伝子発現の活性化候補遺伝子はSBFである。SBFは転写因子であり、後期G1期にその抑制因子Whi5 から解離すると活性化される。これは、G1/S CdkであるCdc8によってWhi5がリン酸化されると起こる。 [ 119 ] [ 120 ] [ 121 ]
多細胞動物 では、ヒストン合成速度の増加は、pre-mRNA から成熟型への処理の増加と mRNA 分解の減少によるものであり、その結果、ヒストンタンパク質の翻訳のための活性 mRNA が増加します。mRNA 活性化のメカニズムは、mRNA 鎖の 3' 末端のセグメントの除去であり、ステムループ結合タンパク質 ( SLBP ) との結合に依存していることがわかっています。[ 122 ] [ 123 ] [ 124 ] [ 125 ]
細胞周期制御と合成の関連性 核タンパク質アタキシア・テランギエクタシア（NPAT）は、ヒストン転写の核タンパク質コアクチベーターとしても知られ、ヒト細胞の染色体1と6上のヒストン遺伝子転写を活性化する転写因子です。NPATは、G1期とS期の移行に必要なサイクリンE-Cdk2の基質でもあります。NPATは、S期初期にG1/S-CdkサイクリンE-Cdk2によってリン酸化された後にのみヒストン遺伝子発現を活性化します。[ 126 ]
歴史 ヒストンは1884年にアルブレヒト・コッセル によって発見された。[ 127 ] histon に由来する。histon自体の語源は不明で、古代ギリシャ語のἵστημι (hístēmi、「立たせる」)またはἱστός (histós、「織る」)に由来する可能性がある。
1960年代初頭、ヒストンの種類が知られておらず、ヒストンが分類学的に多様な生物間で高度に保存されていることが知られていなかった頃、ジェームズ・F・ボナー とその共同研究者たちは、高等生物の核内のDNAと密接に関連していることが知られていたこれらのタンパク質の研究を始めた。[ 128 ] ル・チー・C ・ファンは、単離されたクロマチンは試験管内でRNA転写をサポートしないが、クロマチンからヒストンを抽出すれば、残りのDNAからRNAを転写できることを示した。[ 129 ] [ 130 ] [ 131 ] [ 128 ] [ 132 ] 例えば、エンドウ 豆と子牛の胸腺の間でヒストンIVの配列が高度に保存されていることを発見した。[ 132 ] [ 131 ]
また、1960年代には、ヴィンセント・オールフリーとアルフレッド・ミルスキーが ヒストンの分析に基づいて、ヒストンのアセチル化とメチル化が転写制御機構を提供する可能性があると示唆したが、後の研究者がそのような制御がどのように遺伝子特異的であるかを示すために実施できたような詳細な分析は利用できなかった。[ 133 ] マーク・プタシュネらのモデルに一部基づいていた。
1980年代、ヤーリ・ローチとロジャー・コーンバーグ [ 134 ] マイケル・グルンスタイン [ 135 ] [ 136 ] [ 137 ] [ 138 ]
H5ヒストンの発見は1970年代に遡るようで、[ 139 ] ヒストンH1 のアイソフォーム と考えられている。[ 2 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]
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