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H3K4me1 は、DNA パッケージングタンパク質ヒストン H3に対するエピジェネティック修飾です。これは、ヒストン H3 タンパク質の4 番目のリジン残基のモノメチル化を示すマークであり、遺伝子エンハンサーと関連付けられることがよくあります。
命名法
H3K4me1はヒストンH3タンパク質サブユニット上のリジン4のモノメチル化を示す: [1]
リジンのメチル化
この図はリジン残基の進行性メチル化を示しています。モノメチル化 (左から 2 番目) は H3K4me1 に存在するメチル化を示します。
ヒストン修飾を理解する
真核細胞のゲノム DNA は、ヒストンと呼ばれる特殊なタンパク質分子に巻き付いています。DNA のループによって形成される複合体はクロマチンと呼ばれます。クロマチンの基本構造単位はヌクレオソームです。これは、ヒストンのコア オクタマー (H2A、H2B、H3、H4) とリンカー ヒストン、および約 180 塩基対の DNA で構成されています。これらのコア ヒストンには、リジンとアルギニン残基が豊富に含まれています。これらのヒストンのカルボキシル (C) 末端は、ヒストン間相互作用だけでなく、ヒストンと DNA 間の相互作用にも寄与しています。アミノ (N) 末端の荷電テールは、H3K4me1 に見られるような翻訳後修飾の場所です。[2] [3]
改変のメカニズムと機能
H3K4me1は、活性およびプライミングされたエンハンサーに豊富に存在します。[4] 転写エンハンサーは細胞アイデンティティ遺伝子の発現を制御し、細胞アイデンティティにおいて重要です。エンハンサーはヒストンH3K4モノ/ジメチルトランスフェラーゼMLL4によってプライミングされ、その後ヒストンH3K27アセチルトランスフェラーゼp300によって活性化されます。[5] H3K4me1は、制御するのではなく、エンハンサーの活性と機能を微調整します。[4] H3K4me1はKMT2C（MLL3）とKMT2D（MLL4） によって抑制されます[6]
LSD1および関連のあるLSD2/KDM1BはH3K4me1とH3K4me2を脱メチル化する。[7]
H3K4me1やH3K9me1のような活性遺伝子転写に関連するマークは半減期が非常に短い。[8]
H3K4me1とMLL3/4はプロモーターにも作用し、遺伝子を抑制することもできる。[8]
他の変更との関係
H3K4me1はエンハンサーのクロマチンシグネチャーであり、H3K4me2は転写遺伝子の5'末端に向かって最も高く、H3K4me3はプロモーターとポーズ遺伝子に非常に豊富です。H3K27me3 、H4K20me1、H3K4me1は、胚性線維芽細胞、マクロファージ、ヒト胚性幹細胞（ESC）における転写をサイレンシングします。[7]
活性マークH3K4me1と抑制マークH3K27me3のような相反するマークを同時に持つエンハンサーは、二価またはポイズドと呼ばれます。これらの二価エンハンサーは分化後に変換され、H3K4me1とアセチル化H3K27（H3K27ac）が豊富になります。[8]
エピジェネティックな意味合い
ヒストン修飾複合体またはクロマチンリモデリング複合体によるヒストンテールの翻訳後修飾は細胞によって解釈され、複雑で組み合わせた転写出力につながる。ヒストンコードは、特定領域内のヒストン間の複雑な相互作用によって遺伝子の発現を指示すると考えられている。[9]ヒストンに関する現在の理解と解釈は、2つの大規模プロジェクト、ENCODEとエピゲノムロードマップから生まれたものである。[10]エピゲノム研究の目的は、ゲノム全体のエピジェネティックな変化を調査することでした。これにより、異なるタンパク質やヒストン修飾の相互作用をグループ化することでゲノム領域を定義するクロマチン状態が生まれました。ショウジョウバエ細胞におけるクロマチン状態は、ゲノム内のタンパク質の結合場所を見ることで調査されました。ChIPシーケンシングの使用により、異なるバンドを特徴とするゲノムの領域が明らかになりました。[11]ショウジョウバエでも様々な発達段階がプロファイリングされ、ヒストン修飾の関連性に重点が置かれました。[12]得られたデータを調べた結果、ヒストン修飾に基づいたクロマチン状態の定義ができました。[13]特定の修飾がマッピングされ、特定のゲノム領域に濃縮が局在していることがわかりました。5つのコアヒストン修飾が見つかり、それぞれがさまざまな細胞機能に関連していました。
ヒトゲノムはクロマチン状態で注釈付けされました。これらの注釈付き状態は、基礎となるゲノム配列とは独立してゲノムを注釈付ける新しい方法として使用できます。DNA配列からの独立性は、ヒストン修飾のエピジェネティックな性質を強化します。クロマチン状態は、エンハンサーなどの定義された配列を持たない制御要素を識別するのにも役立ちます。この追加レベルの注釈により、細胞固有の遺伝子制御をより深く理解できます。[14]
臨床的意義
H3K4モノおよびジデメチラーゼLSD-1の抑制は、様々な種の寿命を延ばす可能性がある。[15]
H3K4meはMDBの結合とDNMT1の活性増加を可能にし、 CpGアイランドメチル化表現型（CIMP）を引き起こす可能性があります。CIMPは、エピジェネティック効果による多くの腫瘍抑制遺伝子の不活性化によって引き起こされる大腸がんの一種です。[16]
方法
ヒストンマーク H3K4me1 はさまざまな方法で検出できます。
1. クロマチン免疫沈降シーケンシング（ChIPシーケンシング）は、標的タンパク質に結合して免疫沈降されたDNA濃縮量を測定する。この方法は最適化に優れており、細胞内で起こるDNA-タンパク質結合を明らかにするために生体内で使用されている。ChIP-Seqは、ゲノム領域に沿ったさまざまなヒストン修飾のさまざまなDNA断片を識別し、定量化するために使用できる。[17]
2. ミクロコッカスヌクレアーゼシーケンシング（MNase-seq）は、適切に配置されたヌクレオソームが結合した領域を調べるために使用されます。ミクロコッカスヌクレアーゼ酵素の使用は、ヌクレオソームの位置を特定するために使用されます。適切に配置されたヌクレオソームは、配列が豊富であることがわかります。[18]
3. トランスポザーゼアクセス可能クロマチンシーケンシングアッセイ（ATAC-seq）は、ヌクレオソームのない領域（オープンクロマチン）を調べるために使用されます。これは、ヌクレオソームの局在を強調するために、過剰に活性化したTn5トランスポゾンを使用します。[19] [20] [21]
参照
参考文献
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