生殖細胞モザイク

生殖細胞モザイクは性腺モザイクとも呼ばれ、遺伝的モザイクの一種で、配偶子細胞内にのみ複数の遺伝情報セットが見られます。一方、体細胞モザイクは体細胞に見られる遺伝的モザイクの一種です。生殖細胞モザイクは、症状がいつ現れるかによって、体細胞モザイクと同時に現れることもあれば、別々に現れることもあります。純粋な生殖細胞モザイクとは、配偶子にのみ見られ、体細胞には見られないモザイクを指します。生殖細胞モザイクは、受胎後に起こる突然変異^{[1] [2]}、またはDNAコード配列の変化を伴わない メチル化などのDNAの変化であるエピジェネティック制御^{[3]によって引き起こされる可能性があります。}

発生初期に体細胞が獲得した対立遺伝子の変異は、後に配偶子に特殊化する細胞を含むその娘細胞に受け継がれる可能性がある。配偶子細胞内でのこのような変異により、医学的に典型的な一組の個人から、生殖細胞モザイクのためにデュシェンヌ型筋ジストロフィーや骨形成不全症などの特定の遺伝性疾患に苦しむ子供が繰り返し生まれる可能性がある。生殖細胞変異の影響を受けていない両親が、散発性突然変異として知られる配偶子細胞内のランダムな新しい突然変異のために常染色体優性（AD）疾患の子供を生むことは可能である。しかし、これらの両親がAD疾患の子供を複数生んだ場合、散発性突然変異よりも生殖細胞モザイクが原因である可能性が高い。^{[4] [信頼できない情報源? ]この種の症例として初めて記録されたのは、AD疾患である}肥大型心筋症の表現型発現を示さなかったフランス人女性の2人の子供が、この疾患を受け継いだというものである。^[5]

生殖細胞モザイク疾患は、通常、両親のどちらかまたは両方に優性遺伝するパターンで遺伝します。とはいえ、メンデル遺伝のパターンとは異なり、劣性対立遺伝子を持つ親は、生殖細胞モザイクを通じて優性表現型を発現する子孫を生み出す可能性があります。また、両親は変異の表現型発現が軽度であるにもかかわらず、より表現型の変異が顕著で、兄弟間での変異の再発頻度が高い子孫を生み出す状況も発生する可能性があります。^{[6] [7] [8]}

生殖細胞モザイクによって引き起こされる疾患は、突然変異対立 遺伝子が体細胞に存在しない可能性が高いため、遺伝性であると診断するのが難しい場合があります。体細胞は配偶子よりも入手しやすいため、遺伝子分析によく使用されます。疾患が純粋な生殖細胞モザイクの結果である場合、疾患を引き起こす突然変異対立遺伝子が体細胞に存在することはありません。これは遺伝カウンセリングの不確実性の原因です。疾患を引き起こす突然変異対立遺伝子が分析された細胞に存在しない場合でも、原因となる突然変異が個人の配偶子の一部にまだ存在する可能性があるため、個人が特定の疾患のキャリアである可能性があります。^[9]

生殖細胞モザイクは、多くの遺伝病の遺伝に関与している可能性がある。生殖細胞モザイクによって遺伝する病状は、しばしば新生突然変異の結果であると誤解される。現在、さまざまな疾患が親の生殖細胞系列に突然変異対立遺伝子が存在するかどうかが再調査されており、疾患がどのように受け継がれるかについての理解が深まっている。^[10]生殖細胞モザイクの頻度は、それを引き起こす突然変異が散発的であることと、診断のために検査しなければならない配偶子の入手が困難なため、不明である。

常染色体優性遺伝性疾患やX連鎖性家族性疾患では、生殖細胞モザイクの出生前検査がしばしば必要となる。この診断には、血液採取や羊水採取などの低侵襲性処置が必要となる場合がある。^{[9] [11] [12] [13] [14]採取したサンプルは、}サンガーシークエンシング、MLPA、サザンブロット分析などの一般的なDNA検査法で配列決定し、疾患に関連する遺伝子の変異を調べることができる。^{[14] [15]}

生殖細胞モザイクによって引き起こされる疾患の再発率は、対象者によって大きく異なります。再発率は、疾患に関連する特定の変異を運ぶ配偶子細胞の数に比例します。変異が配偶子細胞の発達の初期段階で発生した場合、より多くの細胞が変異対立遺伝子を運ぶため、再発率は高くなります。^[11]

健康な血縁関係のない両親と3人の子供（うち2人はヌーナン症候群を患っている）からなるモロッコ人家族が遺伝子検査を受けたところ、ヌーナン症候群を患う兄弟は両親から同じPTPN11ハプロタイプを共有しているのに対し、影響を受けていない兄弟は父方と母方の異なるハプロタイプを受け継いでいることが明らかになった。^[16] 1986年に発表された論文「トランスジェニックマウスの生殖細胞系列と体細胞モザイク」で、トーマス・M・ウィルキー、ラルフ・L・ブリンスター、リチャード・D・パルミターは、262匹のトランスジェニックマウスで行われた生殖細胞系列モザイク実験を分析し、創始者トランスジェニックマウスの30％が生殖細胞系列でモザイクであると結論付けた。^[17]