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フェニルピラセタムは、フォンチュラセタム（INN Tooltip 国際一般名）としても知られ、 Phenotropil、Actitropil、Carphedonなどのブランド名で販売されている刺激剤および向知性薬で、ロシアおよび他の東欧諸国の一部で脳血管障害、うつ病、無気力、注意障害、記憶障害などの治療に使用されています。 [ 2 ] [ 4 ] [ 1 ] [ 3 ]また、ロシアの宇宙飛行士の身体的、精神的、認知的能力を向上させるためにも使用されています。[ 2 ] [ 1 ]この薬は経口で服用されます。[ 2 ]
フェニルピラセタムの副作用には、睡眠障害などがある。[ 2 ]フェニルピラセタムの作用機序は当初不明であった。[ 2 ] [ 4 ] [ 5 ]しかし、 2014年に( R )-フェニルピラセタムが選択的非定型ドーパミン再取り込み阻害薬であることが発見された。 [ 4 ] [ 6 ]さらに、フェニルピラセタムは特定のニコチン性アセチルコリン受容体と相互作用する。[ 5 ]化学的には、フェニルピラセタムはラセタムおよびフェネチルアミンであり、ピラセタムと構造的に関連している。[ 2 ] [ 7 ]
フェニルピラセタムは、1983年にボブコフ・イウらによって初めて記述されました。[ 8 ] 2003年にロシアで医療用途として承認されました。[ 2 ]西側諸国では、パーキンソン病に関連する疲労の潜在的な治療薬として、( R )-フェニルピラセタム（コードネームMRZ-9547）の開発が2014年までに始まりました。[ 9 ] [ 6 ]フェニルピラセタムは、医療用途に加えて、ヌートロピックとしてオンラインで販売されています。[ 10 ]
フェニルピラセタムは、さまざまな疾患の治療に使用されます。[ 2 ] [ 1 ] [ 3 ]ロシアでは、脳血管障害、うつ病、無気力、注意欠陥、記憶力低下の治療薬として特に承認されています。[ 2 ] [ 1 ] [ 3 ]脳症、脳損傷、グリオーマ手術後の症状改善にも使用されます。[ 2 ] [ 1 ] [ 3 ]この薬は、うつ病、不安、無力症、疲労の症状を改善するだけでなく、認知機能と記憶力も改善することが報告されています。[ 2 ] [ 1 ] [ 3 ]また、抗けいれん作用があり、てんかんの補助療法として使用されています。[ 2 ] [ 1 ]
フェニルピラセタムは通常、一般的な刺激剤として、または極端な温度やストレスに対する耐性を高めるために処方されます。[ 11 ]
フェニルピラセタムの臨床使用はピラセタムよりも強力であることが示されており、より幅広い適応症に使用されています。[ 2 ]
いくつかの小規模な臨床研究では、フェニルピラセタムの処方と、脳血流経路の病変、外傷性脳損傷、特定の種類の神経膠腫など、多くの脳症性疾患の改善との間に可能性のある関連性が示されています。[ 12 ]
臨床試験はセルブスキー国立社会法医学精神医学科学センターで実施されました。セルブスキーセンター、モスクワ精神医学研究所、ロシア植物病理学センターは、フェニルピラセタムの有効性を確認したと報告しており、以下の効果を記述しています。脳の虚血領域の局所血流の改善、うつ病および不安障害の軽減、脳組織の低酸素症および毒性作用に対する抵抗力の増加、集中力および精神活動の改善、精神活性化効果、痛覚閾値の上昇、睡眠の質の改善、抗けいれん作用[ 13 ]。ただし、長期使用による食欲不振の副作用があります。[ 14 ] [ 15 ]
フェニルピラセタムには、個人差による不耐性など、いくつかの禁忌事項があります。[ 3 ]
フェニルピラセタムの副作用には、不眠症や睡眠障害、精神運動興奮、顔面紅潮、熱感、血圧上昇などがある。[ 2 ] [ 3 ]
フェニルピラセタムはラセタムであり、刺激剤として説明されています。[ 2 ] [ 4 ] [ 1 ] [ 3 ]ラセタムはさまざまな薬理活性を持ち、さまざまな効果があります。[ 17 ] [ 18 ] [ 7 ] [ 19 ] [ 2 ]例えば、フェニルピラセタムは刺激剤、ピラセタムは向知性薬、レベチラセタムは抗けいれん薬です。[ 17 ]いくつかの例外を除いて、ほとんどのラセタムの作用機序は不明です。[ 18 ] [ 7 ] [ 19 ]
フェニルピラセタムはラセミ混合物である。[ 4 ] ( R )-フェニルピラセタムは最も活性の高いエナンチオマーであり、 ( S )-フェニルピラセタムよりも運動活性を刺激する力がはるかに強い。(S)-フェニルピラセタムは効果がない。[ 4 ] [ 20 ]しかし、( S )-フェニルピラセタムはほとんどの薬理学的試験でいくらかの活性を保持している。[ 4 ]一方、動物実験の1つである受動回避試験では、( S )-フェニルピラセタムは( R )-フェニルピラセタムの拮抗作用を示すようであった。[ 4 ]
睡眠障害の治療にフェニルピラセタムを使用する欧州特許において、スプラーグ・ドーリーラットで行われた実験では、投与後に細胞外ドーパミンレベルの上昇が認められた。この特許は、フェニルピラセタムのドーパミン再取り込み阻害剤としての作用の発見[ 21 ]をその根拠としている[ 22 ] 。
睡眠障害の治療における従来のアプローチと比較したこの発明の特異性は、これまで知られていなかった（R ）-フェニルピラセタムの治療効果であり、これはおそらく（ R）-フェニルピラセタムがドーパミン再取り込み阻害剤として新たに同定された活性に少なくとも部分的に基づいていると考えられる。
フェニルピラセタムの両エナンチオマー、( R )-フェニルピラセタムと( S )-フェニルピラセタムは、査読済みの研究でげっ歯類のドーパミントランスポーター(DAT)阻害剤として記載されており、特許請求を裏付けている。[ 23 ] [ 24 ] [ 20 ]ノルエピネフリントランスポーター(NET)に対する作用は異なり、( R )-フェニルピラセタムは二重ノルエピネフリン-ドーパミン再取り込み阻害剤(NDRI)として作用し、NETに対する親和性はDATに対する親和性の11分の1であるのに対し、( S )-エナンチオマーはDATに選択的である。 [ 20 ]しかし、( R )-フェニルピラセタムは運動活性を刺激するが、( S )-フェニルピラセタムは刺激しない。[ 4 ] [ 20 ]このような効果のばらつきは、他のドーパミン再取り込み阻害剤でも見られる。[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]
その他の非定型ドーパミン再取り込み阻害薬には、モダフィニル[ 25 ] [ 26 ] 、メソカルブ（シドノカルブ）[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]、ソリアムフェトール[ 32 ]などがある。
フェニルピラセタムは、マウス脳皮質のα4β2ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、IC50半最大阻害濃度は5.86μMである。[ 1 ] [ 33 ] [ 34 ]
動物実験では、フェニルピラセタムが抗健忘作用、抗うつ作用、抗不安作用、抗けいれん作用を持つ可能性が示唆されている。[ 2 ] [ 36 ]これらの効果がヒトにも及ぶかどうかを判断するには、さらなる臨床研究が必要である。
フェニルピラセタムは、ベンゾジアゼピン系薬剤ジアゼパムの鎮静作用や抑制作用を逆転させ、オペラント行動を増加させ、回転後眼振を抑制し、逆行性健忘を予防し、動物モデルにおいて抗痙攣作用を示すことが示されている。[ 2 ] [ 5 ] [ 33 ] [ 8 ] [ 37 ]
重力性脳虚血を起こしたWistarラットでは、フェニルピラセタムは神経痛の症状を軽減し、運動機能、研究機能、記憶機能を維持し、生存率を高め、ピラセタムよりも頸動脈閉塞時の局所脳血流回復を促進した。[ 38 ]
対照群との比較試験では、あまり好まないラット用飼料を自由に摂取でき、好みのラット用飼料を得るためにレバーを繰り返し操作するように訓練されたスプラーグ・ドーリーラットは、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、フェニルピラセタムを投与されたときに、追加の作業を行った。[ 21 ] 100 mg/kgのフェニルピラセタムを投与されたラットは、プラセボを投与されたラットよりも平均して375%多くの作業を行い、好まないラット用飼料をほとんど消費しなかった。[ 21 ]それに対し、1 mg/kgのデキストロアンフェタミンまたは10 mg/kgのメチルフェニデートを投与されたラットは、それぞれ平均して150%および170%多くの作業を行い、好まないラット用飼料を半分しか消費しなかった。[ 21 ]
現在のデータによると、( R )-フェニルピラセタムは、動物がより多くの報酬を得るために喜んで行う作業負荷、すなわちモチベーションを高める。同時に、自由に摂取できる通常の食物の摂取量は増加しない。一般的に、これは( R )-フェニルピラセタムがモチベーションを高めることを示している[...] ( R )-フェニルピラセタムの効果は、メチルフェニデートやアンフェタミンの効果よりもはるかに強い。[ 21 ]
ヒトにおけるフェニルピラセタムの薬物動態は未発表である。[ 1 ]いずれにせよ、この薬剤は経口バイオアベイラビリティが約100%、作用発現が1時間未満、代謝 されず、尿中に約40%、胆汁および汗中に約60%が未変化体として排泄され、消失半減期が3～5時間であるとされている。[ 2 ] [ 3 ]げっ歯類では、経口投与または筋肉内注射により1時間以内に吸収され、消失半減期は2.5～3時間である。[ 2 ]
フェニルピラセタム（4-フェニルピラセタムとも呼ばれる）はラセタム（すなわち、2-オキソ-1-ピロリジンアセトアミド誘導体）であり、ピラセタムの4-フェニル置換アナログである 。[ 2 ] [ 8 ]しかし、ピラセタムや他のほとんどのラセタムとは対照的に、フェニルピラセタムはその化学構造内にβ-フェニルエチルアミンを含んでいるため、置換フェネチルアミンとして概念化することもできる。[ 39 ]
フェニルピラセタムは、 （R）-および（S）-エナンチオマーのラセミ混合物であり、（R）-フェニルピラセタム（MRZ-9547）と（S）-フェニルピラセタムである。[ 39 ] [ 4 ] [ 6 ] [ 20 ]
RGPU-95（4-クロロフェニルピラセタム）はフェニルピラセタムの誘導体で、5～10倍の効力があるとされている。[ 40 ] [ 41 ]セバラセタム（CGS-25248; ZY-15119）はRGPU-95の誘導体で、末端アミドが2-ピペラジノン部分に置き換えられている。[ 42 ]
メチルフェニルピラセタムは、その4つの立体異性体すべて（特に(4 R ,5 S )-エナンチオマーE1R）を含め、シグマσ 1受容体の正のアロステリック調節因子である。[ 4 ] [ 43 ] [ 44 ]現在、σ 1受容体調節を示すことが知られている唯一のラセタムである。[ 4 ]フェニルピラセタムは動物の運動活性を刺激するが、メチルフェニルピラセタムのE1Rエナンチオマーは200 mg/kgまでの用量では刺激しない。[ 4 ] [ 44 ]
フェニルピラセタムヒドラジドは、抗けいれん作用があるとされるフェニルピラセタムのヒドラジド誘導体である。[ 7 ] [ 45 ]
フェニルピラセタムの他の誘導体も開発され、研究されている。[ 7 ]
フェニルピラセタムは、 1983年までに科学文献に初めて記載されました。[ 8 ] 1983年に、宇宙での長期にわたるストレスを治療するためのソ連の宇宙飛行士向けの薬として開発されました。フェニルピラセタムは、精神薬理学者ヴァレンティナ・イヴァノヴナ・アハプキナ（Валентина Ивановна Ахапкина）が主導した取り組みにより、ロシア科学アカデミー生物医学問題研究所で作成されました。 [ 46 ] [ 47 ]その後、ロシアで処方薬として入手可能になりました。2003年にさまざまな症状の治療薬として承認されました。[ 2 ]
パイロット宇宙飛行士のアレクサンドル・セレブロフは、ミール宇宙ステーションでの197日間の宇宙滞在中にフェニルピラセタムを支給され使用したほか、ソユーズ宇宙船の標準緊急医療キットにも含まれていたことを報告した。彼は「この薬は全身のバランスを整え、宇宙飛行のストレスの多い状況下で避けられない衝動性やイライラ感を完全に排除する」と報告した。[ 46 ]
欧米では医薬品として処方されていないが、ロシアやその他の東欧諸国では、フェノトロピル（Fenotropil、Phenotropyl、Fenotropylとも綴られる）、アクティトロピル、ナノトロピルなどのブランド名で処方薬として入手可能である。
フェニルピラセタムは、ロシアの製薬会社Valenta PharmとPharmstandard（Pharmstandart）によって製造されています。[ 2 ] [ 49 ] [ 3 ]
フェニルピラセタムは刺激作用があり、スポーツにおけるドーピング剤として使用される可能性がある。[ 50 ] [ 51 ]そのため、世界アンチ・ドーピング機構（WADA）によって競技中の使用が禁止されている刺激剤のリストに掲載されている。[ 52 ] [ 50 ]このリストはすべてのオリンピック競技に適用される。[ 52 ] [ 21 ]ラセタム類の中で独自の刺激作用を持つため、フェニルピラセタムはWADAの禁止リストに掲載されている唯一のラセタムである。[ 51 ]
フェニルピラセタムは脳卒中や緑内障の治療薬として研究されている。[ 2 ]
フェニルピラセタムのより活性の高いエナンチオマーである( R )-フェニルピラセタムは、パーキンソン病に関連する疲労の治療薬として開発中であった。[ 9 ]しかし、最近の開発状況は報告されていない。[ 9 ]また、うつ病やその他の疾患に関連する疲労に対するこの化合物への関心もあったが、これは追求されなかった。[ 53 ] [ 6 ] ( R )-フェニルピラセタムは選択的非定型ドーパミン再取り込み阻害薬(DRI)として同定されており、他のDRIと同様に、動物において動機付け促進効果を示し、動機付けの欠損を逆転させる。[ 54 ] [ 55 ] [ 6 ]
ロシアと一部の東欧諸国で一般的な臨床診療に導入されました。この薬剤の急性作用の標的受容体と作用機序は、ごく最近まで不明であったが、(R)-フェニルピラセタム(5)(MRZ-9547)が線条体ドーパミン放出を適度に刺激する選択的ドーパミントランスポーター阻害剤であることが判明した。19
ピラセタム（商品名：フェノトロピル、カルフェドン、フェニルピラセタム）のフェニルアナログであるフェニルピラセタムは、宇宙飛行のさまざまな段階で宇宙飛行士の精神的および身体的パフォーマンスを向上させることができる新世代の精神刺激薬として、生物医学問題研究所で開発されました。フェニルピラセタムは、学習と記憶を改善し、健忘症を予防し、オペラント行動を活性化し、抗不安作用、抗衰弱作用、抗痙攣作用を持ち、ベンゾジアゼピンの鎮静作用を弱め、寒冷に対する抵抗力を高め、睡眠を改善することが実験的に確立されている[29–31]。脳虚血モデルでは、フェニルピラセタムは認知機能を改善し、神経学的欠損の症状を軽減し、ピラセタムよりも有効性が高い[32, 33]。フェニルピラセタムはGABA-A、GABA-B、ドーパミン受容体、または5-HT2セロトニン受容体には結合しないが、シナプス伝達調節剤であり、大脳皮質のα4β2ニコチン性アセチルコリン受容体に結合することが示されている（IC50 = 5.86 μm）[34, 35]。
]、およびその l-エナンチオマー MRZ-9546 の効果をテストしました。
フェノトロピルと呼ばれるこれらの化合物のラセミ体は、ラットの運動活動を刺激し（Zvejniece et al., 2011）、ヒトの身体能力と認知能力を高めることが示されている（Malykh and Sadaie, 2010）。[...] MRZ-9547は、CHO-K1細胞で発現させたヒト組換えDATへの[125I]RTI-55の結合置換（IC50 = 4.82 ± 0.05 μM、n=3）および同じ細胞での機能アッセイにおけるDA取り込みの阻害（IC50 = 14.5 ± 1.6 μM、n=2）によって示されるように、DAT阻害剤であることが判明した。ノルエピネフリントランスポーター（NET）をIC50 182 μMで阻害した（1回の実験を2回繰り返した）。 l-エナンチオマーMRZ-9546の効力は以下の通りであった：DAT結合（Ki = 34.8 ± 14.8 μM、n=3）、DAT機能（IC50 = 65.5 ± 8.3 μM、n=2）、NET機能（IC50 = 667 μM、1回の実験を2回実施）。
上記のように、ラセタムヌートロピックの一般的に受け入れられているメカニズムはまだ確立されていません。GABA 受容体に対する高い親和性を持つネフィラセタムを除いて、よく特徴付けられた受容体部位に作用するようには見えません (表 1 を参照)。 [...] 受容体: GABA
A
。受容体リガンド: [
3
H]ムシモール
A
。化合物: ネフィラセタム。IC
50
: 8.5 nM
B
。参考文献：222. [...] しかし、表1から明らかなように、ピラセタム様ヌートロピックは、これまでにテストされたどの受容体タイプに対しても高い親和性を示さない（GABAA受容体でいくらかの活性を示すネフィラセタムを除く）。
使用されている（図17）]。
) およびネブラセタム (Ki = 6.3 μM [61]) は、ムスカリン受容体に対する適度な親和性を示します。ネフィラセタムは、ナノモル範囲の親和性を示す唯一の薬剤です（GABAA受容体に対するKi = 8.5 nM [58]）。[...] ネフィラセタム（図（1））は承認待ちです。コリン作動性、GABA作動性、その他のモノアミン作動性システムを活性化し、N型カルシウムチャネルを調節すると報告されているため、さまざまな薬理作用を示します[78-81]。
ドーパミンレベルが不十分な場合も過剰な場合も認知機能を損なうことを示唆しており、認知機能を改善するためにドーパミンレベルを調節することを目的としたいくつかの化合物の開発につながっている。 CE-158、CE-123、Sy-フェニルピラセタムなど、これらの化合物の多くは、ドーパミントランスポーター（DAT）を阻害することで、前頭前皮質における行動の柔軟性と認知機能の向上を促進する働きをする[99,100,101,102]。
p-クロロフェニルピラセタムは、娯楽目的で広く使用されている向知性薬であるフェニルピラセタムの誘導体である合成物質です。この化合物は、他の類似体とともに、不安障害の治療のためにフェニルピラセタムのより強力な類似体を得るために開発されました。p-クロロフェニルピラセタムの人体への影響は十分に研究されていません。実験動物を用いた実験では、この物質は抗不安作用、抗うつ作用、向知性作用を有し、その活性はフェニピラセタムの5～10倍であることが示されているため、推奨用量は10～60mg程度である。専門フォーラムのわずかなデータによると、この物質は経口投与後10～15分で作用し始め、1～3時間後に最大効果が得られ、作用持続時間は6時間以上である。市場にはより研究された類似物質が存在するため、現在この化合物の普及率は高くない。しかしながら、p-クロロフェニルピラセタムはその特性と身体への影響から、社会的に高い危険性を秘めている。その拡散状況の監視は継続されている。
体 (DAT) 阻害剤 MRZ-9547 (図 1) で治療した健康なラットは、未治療の対照群よりも、高努力、高報酬を選択する頻度が高かった。しかし、同様の研究とは異なり、治療前にうつ症状は誘発されず、ベースラインの健康な対照群と MRZ-9547 で治療した健康なラットが比較された。 [...] ある研究では、選択的DAT阻害剤MRZ-9547が未治療の対照群よりもレバー押し回数を増加させた（Sommerら、2014）。研究者らは、げっ歯類におけるこのような努力に基づく意思決定は、パーキンソン病や大うつ病などの疲労といった努力消費に関連する動機付け機能障害の動物モデルとなり得ると結論付けた。MRZ-9547に関する知見に基づき、この薬剤の作用機序は神経疾患および神経精神疾患における疲労に対する有効な治療法となる可能性があると示唆した。 [...] ブプロピオン（Randall et al., 2015）、リスデキサンフェタミン（Yohn et al., 2016e）、およびDA取り込み阻害剤MRZ-9547（Sommer et al., 2014）、PRX-14040（図1）（Yohn et al., 2016d）、GBR12909（図1）（Yohn et al., 2016c）で高い努力バイアスが報告されている。
テトラベナジンの効果を逆転させるいくつかの薬剤も、単独で投与すると、高努力のPROGレバー押し選択を増加させる可能性があり、これにはMSX-3 [27]、DA輸送ブロッカーMRZ-9547 [26]、ブプロピオン [28]、リスデキサンフェタミン [45]、PRX-14040 [46]、およびGBR12909 [53]が含まれます。
減少させる (Nunes et al. 2013)。
TBZの努力関連効果は、DAアゴニストまたはDA輸送（DAT）を阻害し細胞外DAレベルを上昇させる薬剤によって可逆的である（Nunes et al. 2013a; Randall et al. 2014; Yohn et al. 2015a,b, 2016a,b,d; Salamone et al. 2016; Rotolo et al. 2019, 2020, 2021; Carratala-Ros et al., 2021b）。さらに、リスデキサンフェタミン、PRX14040、MRZ-9547、GBR12909、(S)-CE-123、(S, S)-CE-158、CT 005404などのDAT阻害剤、およびカテコールアミン取り込み阻害剤ブプロピオンは、努力ベースの選択課題でテストされたラットにおいて、高努力のPROGレバー押しの選択を増加させる（Sommer et al. 2014; Randall et al. 2015; Yohn et al. 2016a,b,d,e; Rotolo et al. 2019, 2020, 2021）。