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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | ( R )-フェニルピラセタム; ( R )-フェノトロピル; ( R )-フェノトロピル; ( R )-フォンチュラセタム; アルフォンチュラセタム; N -カルバモイルメチル-4( R )-フェニル-2-ピロリジノン |
| 薬物クラス | 非定型ドパミン再取り込み阻害剤、意欲促進剤 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ２ |
| モル質量 | 218.256 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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MRZ-9547は、 （R）-フェニルピラセタム、（R）-フェノトロピル、または（R）-フォンチュラセタムとしても知られ、選択的 ドーパミン再取り込み阻害剤（IC 50= 14.5 μM）であり、メルツファーマによって開発された。[1] [2] [3] [4] [5] [6]これは、ラセタムおよび向知性薬フェニルピラセタム（フェノトロピル、フォンチュラセタム）の（R）-エナンチオマーである。[4] [5] [7]
この薬はパーキンソン病に伴う疲労の治療薬として開発中であり、2014年6月にこの適応症で第1相臨床試験が行われていた。 [1]しかし、2017年11月現在、最近の開発は報告されていない。[1]うつ病やその他の疾患の患者の疲労の治療薬としてMRZ-9547にも関心があったが、これは追求されなかった。[2] [5]
他のドーパミン再取り込み阻害剤や関連薬剤と同様に、MRZ-9547は動物において意欲促進効果があり、ドーパミン枯渇剤テトラベナジンによって誘発される意欲低下を回復させることがわかっている。[8] [3] [5]
この薬は、フェニルピラセタムの純粋な（R ）エナンチオマーとして、 2014年に科学文献で初めて説明されました。[5] [9]
参照
参考文献
- ^ abc "MRZ 9547". AdisInsight . 2017年11月4日. 2024年8月11日閲覧。
- ^ ab Stutz PV、Golani LK、Witkin JM（2019年2月）。「大うつ病性障害における疲労の動物モデル」。生理学と行動。199 ：300–305。doi ：10.1016 /j.physbeh.2018.11.042。PMID 30513290。Sommerら（2014）が実施した研究では、選択的ドーパミン輸送（DAT）阻害剤MRZ-9547（図1）を投与された健康なラットは、投与されて い
ない対照群よりも高い努力、高い報酬を選択する頻度が高かった。しかし、同様の研究とは異なり、治療前にうつ病症状は誘発されず、むしろベースラインの健康な対照群がMRZ-9547を投与された健康なラットと比較された。 [...] ある研究では、選択的 DAT 阻害剤 MRZ-9547 は、未治療の対照群よりもレバーを押す回数を増やしました (Sommer ら、2014)。研究者らは、このような努力に基づく「げっ歯類の意思決定は、パーキンソン病や重度のうつ病などの疲労など、努力の消費に関連する動機付け機能障害の動物モデルとなる可能性がある」と結論付けました。MRZ-9547 の調査結果に基づき、研究者らは、この薬物メカニズムが神経疾患や神経精神疾患の疲労に対する貴重な治療物質になる可能性があると示唆しました。 [...] ブプロピオン（Randall et al., 2015）、リスデキサンフェタミン（Yohn et al., 2016e）、DA取り込み阻害剤MRZ-9547（Sommer et al., 2014）、PRX-14040（図1）（Yohn et al., 2016d）、GBR12909（図1）（Yohn et al., 2016c）で高い努力バイアスが報告されています。
- ^ ab Salamone JD, Ecevitoglu A, Carratala-Ros C, Presby RE, Edelstein GA, Fleeher R, et al. (2022年5月). 「インセンティブ動機づけと道具的行動におけるドーパミンの役割を理解するための複雑性とパラドックス：努力の行使と無快感症」. Brain Research Bulletin . 182 :57–66. doi :10.1016/j.brainresbull.2022.01.019. hdl : 10234/200412 . PMID 35151797.
TBZの投与は、低努力バイアスを誘発する用量で、細胞外DAおよびDA D1およびD2受容体シグナル伝達を減少させる（Nunes et al. 2013）。 TBZ の努力関連効果は、DA アゴニストまたは DA 輸送 (DAT) を阻害して DA の細胞外レベルを上昇させる薬剤によって可逆的です (Nunes et al. 2013a; Randall et al. 2014; Yohn et al. 2015a,b, 2016a,b,d; Salamone et al. 2016; Rotolo et al. 2019, 2020, 2021; Carratala-Ros et al., 2021b)。さらに、リスデキサンフェタミン、PRX14040、MRZ-9547、GBR12909、(S)-CE-123、(S, S)-CE-158、CT 005404などのDAT阻害剤、およびカテコールアミン取り込み阻害剤ブプロピオンは、努力に基づく選択課題でテストされたラットにおいて、高努力PROGレバー押しの選択を増加させます（Sommer et al. 2014; Randall et al. 2015; Yohn et al. 2016a,b,d,e; Rotolo et al. 2019, 2020, 2021）。
- ^ ab "1-ピロリジンアセトアミド、2-オキソ-4-フェニル-、(4R)-"。PubChem 。 2024年8月11日閲覧。
- ^ abcde Sommer S、Danysz W、Russ H、Valastro B、Flik G、Hauber W (2014 年 12 月)。「ドパミン再取り込み阻害剤 MRZ-9547 はラットの漸進的反応率を増加させる」。国際神経精神薬理学ジャーナル。17 (12): 2045–2056。doi : 10.1017 /S1461145714000996。PMID 24964269。ここでは、MRZ-9547 [...] とその l-エナンチオマー MRZ-9546 が ラットの努力関連の
意思決定に及ぼす影響をテストしました。フェノトロピルと呼ばれるこれらの化合物のラセミ体は、ラットの運動活動を刺激し (Zvejniece et al., 2011)、ヒトの身体能力と認知能力を高める (Malykh and Sadaie, 2010) ことが示されています。 [...] MRZ-9547 は、CHO-K1 細胞で発現したヒト組み換え DAT への [125I] RTI-55 の結合の置換 (IC50 = 4.82 ± 0.05 μM、n=3) と、同じ細胞での機能アッセイでの DA 取り込みの阻害 (IC50 = 14.5 ± 1.6 μM、n=2) によって示されるように、DAT 阻害剤であることが判明しました。これは、ノルエピネフリントランスポーター (NET) を 182 μM の IC50 で阻害しました (1 つの実験を重複して実施)。 l-エナンチオマー MRZ-9546 の効力は次の通りでした: DAT 結合 (Ki = 34.8 ± 14.8 μM、n=3)、DAT 機能 (IC50 = 65.5 ± 8.3 μM、n=2)、および NET 機能 (IC50 = 667 μM、1 つの実験を重複して実行)。
- ^ Dekundy A、Mela F、Hofmann M、Danysz W (2015 年 6 月)。「パーキンソン病の動物モデルにおけるドーパミン取り込み阻害剤 MRZ-9547 の効果」。Journal of Neural Transmission。122 ( 6): 809–818。doi : 10.1007 /s00702-014-1326-8。PMID 25319446 。
- ^ Veinberg G, Vavers E, Orlova N, Kuznecovs J, Domracheva I, Vorona M, et al. (2015). 「フェニルピラセタムとそのメチル誘導体の立体化学：薬理学的プロファイルの改善」.複素環式化合物の化学. 51 (7): 601–606. doi :10.1007/s10593-015-1747-9. ISSN 0009-3122.
フェニルピラセタムはもともと、ソ連の宇宙飛行士の体調と認知能力の維持と改善を目的とした向知性薬として開発されました。2 その後、特にこの10年間で、フェニルピラセタムはロシアと一部の東ヨーロッパ諸国で一般臨床診療に導入されました。この薬剤の急性作用の可能性のある標的受容体とメカニズムは不明であったが、ごく最近になって、(R)-フェニルピラセタム(5)(MRZ-9547)が線条体のドーパミン放出を中程度に刺激する選択的ドーパミントランスポーター阻害剤であることが判明した。19
- ^ Salamone JD、 Correa M (2018)。「動機づけの活性化および努力関連側面の神経生物学および薬理学：げっ歯類研究」。Current Opinion in Behavioral Sciences 22 : 114–120。doi :10.1016/j.cobeha.2018.01.026。
テトラベナジンの効果を逆転させるいくつかの薬剤も、単独で投与すると、高努力PROGレバー押しの選択を増加させることができ、これにはMSX-3 [27]、DA輸送阻害剤MRZ-9547 [26]、ブプロピオン[28]、リスデキサンフェタミン[45]、PRX-14040 [46]、GBR12909 [53]が含まれます。
- ^ WO出願2014005721、Russ H、Dekundy A、Danysz W、「パーキンソン病の治療における(r)-フェニルピラセタムの使用」、2014年1月9日公開、Merz Pharma GmbH & Co. KGaAに譲渡