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乳がんの分類では、さまざまな基準と目的に応じて乳がんを分類します。主な分類は、組織病理学的タイプ、腫瘍のグレード、腫瘍のステージ、タンパク質と遺伝子の発現です。がん細胞生物学の知識が発展するにつれて、これらの分類は更新されます。
分類の目的は、最適な治療法を選択することです。特定の治療法の有効性は、特定の乳がんに対して実証されます (通常はランダム化比較試験によって)。その治療法は、別の乳がんには有効でない場合があります。乳がんの中には、悪性度が高く生命を脅かすものもあり、副作用の大きい悪性度の高い治療法で治療する必要があります。悪性度が低い乳がんもあり、乳房部分切除などの悪性度が低い治療法で治療できます。
治療アルゴリズムは、乳がんの分類に基づいて特定のサブグループを定義し、それぞれが入手可能な最良の証拠に従って治療されます。分類の側面は、交絡効果が最小限に抑えられるように慎重にテストおよび検証されなければなりません。そうすることで、分類の側面が、治療がない場合の無病生存率や全生存率などの疾患の結果を推定する真の予後因子、または特定の治療に対する反応の可能性または反応の欠如を推定する真の予測因子になります。[1]
乳がんの分類は、通常、腫瘍組織の組織学的所見に基づいて行われますが、常にそうであるとは限らない。このアプローチの変形として、身体検査の所見に基づいて定義される炎症性乳がん（IBC）は、乳管がんまたは乳管内の悪性がんの一種であり、罹患乳房の炎症外観によって他のがん腫と区別され、これはがんの攻撃性の増加と相関している。[2]
スキームまたは側面
概要
乳がんは、さまざまなスキーマによって分類できます。これらの各側面は、治療への反応と予後に影響します。乳がんの説明には、これらの分類側面のすべてと、身体検査で見つかった兆候などの他の所見を含めるのが最適です。完全な分類には、組織病理学的タイプ、グレード、ステージ (TNM)、受容体状態、および DNA 検査によって判定された遺伝子の有無が含まれます。
- 組織病理学。乳がんにはさまざまな組織学がありますが、大多数の乳がんは乳管または小葉の内側を覆う上皮から発生し、乳管がんとして分類されます。上皮内がんは、周囲の組織に浸潤することなく上皮組織内でがん細胞が増殖したものです。対照的に、浸潤がんは周囲の組織に浸潤します。[3]神経周囲および/またはリンパ管腔浸潤は通常、乳がんの組織学的特徴の一部とみなされ、存在する場合はより悪性度の高い疾患と関連している可能性があります。
- グレード。グレード分けは、乳がん細胞の外観を正常な乳房組織の外観と比較することに重点を置いています。乳房などの器官の正常な細胞は分化します。つまり、その器官の一部としての機能を反映した特定の形状と形態をとるということです。がん細胞はその分化を失います。がんでは、通常は整然と並んで乳管を形成する細胞が乱れます。細胞分裂は制御不能になります。細胞核は均一ではなくなります。病理学者は、細胞が正常な乳房細胞に見られる特徴を徐々に失っていくにつれて、細胞を高分化 (低グレード)、中分化 (中グレード)、低分化 (高グレード) と表現します。低分化がんは予後が悪くなります。
- ステージ。乳がんのステージ分類におけるTNM 分類は、がんが体内で最初に発生した場所の大きさと転移した場所に基づいています。これらのがんの特徴は、腫瘍の大きさ (T)、腫瘍が脇の下、首、胸部のリンパ節に転移しているかどうか(N)、腫瘍が転移しているかどうか (M) (つまり、体のより遠い部分に転移しているかどうか) として表されます。腫瘍の大きさ、リンパ節転移、転移が大きいほど、ステージ番号は大きくなり、予後は悪くなります。主なステージは次のとおりです。
- ステージ 0 は、乳頭の原位置病変またはパジェット病です。ステージ 0 は、乳管内癌(DCIS) または小葉内癌 (LCIS)のいずれかの前癌状態またはマーカー状態です。
- ステージ 1～3 は乳房内または局所リンパ節内に発生します。
- ステージ 4 は転移性の癌です。転移性乳癌の予後はそれほど良くありません。
- 受容体の状態。細胞は表面と細胞質および核に受容体を持っています。ホルモンなどの化学伝達物質が受容体に結合し、細胞に変化を引き起こします。乳がん細胞は多くの異なるタイプの受容体を持っている場合と持っていない場合があります。現在の分類で最も重要な3つは、エストロゲン受容体（ER）、プロゲステロン受容体（PR）、およびHER2/neuです。これらの受容体を持つ細胞と持たない細胞は、ER陽性（ER+）、ER陰性（ER-）、PR陽性（PR+）、PR陰性（PR-）、HER2陽性（HER2+）、およびHER2陰性（HER2-）と呼ばれます。これらの受容体をまったく持たない細胞は、基底細胞様またはトリプルネガティブと呼ばれます。HER2-lowは細胞表面にいくらかのHER2タンパク質を持っていますが、HER2陽性として分類されるほど十分ではありません。[4]トラスツズマブ デルクステカンは、 HER2低発現乳がん患者を対象とした、米国食品医薬品局（FDA）によって承認された最初の治療法である。 [4]
- DNA ベースの分類。特定の乳がんの具体的な詳細を理解するには、いくつかの異なる実験室アプローチでがん細胞のDNAまたはRNAを調べることが必要になる場合があります。がん細胞で特定の DNA 変異または遺伝子発現プロファイルが特定されると、これらの変化をターゲットにするか、これらの変化からどの非ターゲット療法が最も効果的かを予測することで、治療の選択を導くことができます。
- その他の分類アプローチ。
- Adjuvant などのコンピュータ モデルは、検証済みのアルゴリズムに従ってさまざまな分類の側面を組み合わせ、治療の決定に役立つ視覚的に魅力的なグラフィックを表示できます。
- USC/Van Nuys 予後指標 (VNPI) は、乳管内癌(DCIS) を異なるリスク カテゴリーに分類し、それに応じて治療を行います。
- どのような治療を受けるかの選択は、併存疾患の評価によって大きく左右される可能性があります。
- 家族性乳がんでは、異なる治療法（乳房切除術など）を受ける可能性があります。
組織病理学
組織病理学的分類は、生検標本の光学顕微鏡検査で見られる特徴に基づいて行われます。大きく分けて、以下のように分類できます。
- 上皮内癌。このグループは乳房生検の約15～30％を占め、乳がん検診の普及率が高い国ではさらに高い割合を占めています。[6]これらの癌は予後が良好で、5年生存率は97～99％です。[7]
- 浸潤癌。このグループは残りの 70～85% を占めます。[6]このグループで最も一般的なタイプは浸潤性乳管癌で、浸潤癌の約 80% を占めています。 [6]米国では、乳癌の 55% が浸潤性乳管癌です。[8]浸潤性小葉癌は浸潤癌の約 10% を占め、[6]米国の乳癌全体の 5% を占めています。[8]浸潤性乳管癌と浸潤性小葉癌の両方の5 年生存率は、2003 年には約 85% でした。 [9]一方、乳管癌自体は無害ですが、治療しないと、これらの低悪性度 DCIS 病変の約 60% が 40 年間の追跡期間中に浸潤性になります。[10]
WHO分類
2012年の世界保健機関（WHO）の乳がんの分類[11]には良性（一般的に無害）腫瘍と悪性（癌性）腫瘍が含まれており、以下の病理学的タイプが推奨されています。
学年
乳房がんのグレードは、乳がん細胞と正常乳房組織の顕微鏡的類似性に基づいており、がんを高分化型（低グレード）、中分化型（中グレード）、低分化型（高グレード）に分類します。これらは、細胞が次第に正常に見えなくなり、予後が悪化することを反映しています。グレード分けは基本的に生検された培養細胞の挙動に基づいていますが、実際には、特定のがんのグレード分けは、腫瘍の細胞の外観を評価することによって行われます。がん細胞の外観が正常細胞に近いほど、その成長は遅く、予後は良好です。細胞が高分化していない場合は、未熟に見え、より急速に分裂し、拡散する傾向があります。高分化型にはグレード 1、中分化型にはグレード 2、低分化型または未分化型には、より高いグレード 3 または 4 が与えられます（使用するスケールによって異なります）。
ノッティンガムシステム[12]は乳がんのグレード分けに推奨されています。[13]ノッティンガムシステムは、ブルーム・リチャードソン・エルストンシステム (BRE) [14]またはスカーフ・ブルーム・リチャードソングレード分けシステムのエルストン・エリス修正版[15]とも呼ばれています。 [16] [17]このシステムでは、尿細管形成、核多形性、有糸分裂数のスコアを合計して乳がんのグレード分けを行います。各スコアには 1 ～ 3 ポイントが与えられます。次に、これら 3 つの基準のスコアを合計して、全体の最終スコアと対応するグレードを算出します。定義上は組織学的には高グレードですが、リンパ節が陰性であれば臨床的には低グレードとなる髄様がんには適用できません。[18]また、化生がんにも適用できません。[19]
評価基準は次のとおりです。
尿細管の形成
このパラメータは、腫瘍の何パーセントが正常な管構造を形成するかを評価します。癌では、細胞が互いに付着して通信し、管などの組織を形成するために使用するメカニズムが崩壊し、組織構造の秩序が失われます。
注：腫瘍の全体的な外観を考慮する必要がある。[20]
- 1 点: 腫瘍の 75% 以上で管状形成がみられる (さらに「腫瘍の大部分」と呼ばれることもある)
- 2 点: 腫瘍の 10 ～ 75% に管状形成がみられる (「中程度」)
- 3 点: 腫瘍の 10% 未満に管状形成がある (「ほとんどまたは全くない」)
核多形性
このパラメータは、細胞核が正常な乳管上皮細胞のように均一であるか、またはそれよりも大きく、暗く、不規則（多形性）であるかを評価します。がんでは、核内の遺伝子と染色体を制御するメカニズムが崩壊し、不規則な核と多形性の変化は異常な細胞増殖の兆候です。
注意:最も細胞異常のある細胞がある癌領域を評価する必要があります。
- 1点: 核の大きさと形状にわずかな変化または軽度の変化がある
- 2点: 大きさと形状に中程度のばらつきがある核
- 3点：大きさと形状に顕著な変化がある核
-
軽度の核多形性を伴う乳管癌。 -
中等度の核多形性を伴う浸潤性乳管癌。 -
中等度の核多形性を伴う浸潤性小葉癌。 -
顕著な核多形性を伴う浸潤性乳管癌。
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有糸分裂数
このパラメータは、病理学者が 10 倍の高倍率顕微鏡の視野で確認できる有糸分裂像 (分裂中の細胞)の数を評価します。がんの特徴の 1 つは、細胞が制御不能に分裂することです。分裂中の細胞が多いほど、がんは悪化します。
注意: 有糸分裂数は腫瘍の周辺部でのみカウントされ、最も有糸分裂が活発な領域からカウントを開始する必要があります。
総合評価
これら 3 つの基準のそれぞれのスコアを合計して、最終的な総合スコアと対応する成績が次のように算出されます。
- 3-5 グレード1腫瘍（高分化型）。予後は最も良好。
- 6-7 グレード2腫瘍（中分化型）。予後は中程度。
- 8-9 グレード 3 の腫瘍 (低分化)。予後は最悪です。
悪性度の低い腫瘍は予後が良好で、それほど積極的に治療する必要もなく、生存率も高くなります。悪性度の高い腫瘍はより積極的に治療されますが、その生存率は本質的に低いため、より積極的な薬剤の副作用が正当化される可能性があります。
ステージ
ステージング[22]は、体内のがんの量と位置を特定するプロセスです。ステージングの基本的な目的は、個人のがんの範囲や重症度を説明し、予後と治療法が類似するがんをまとめることです。[22]乳がんのステージングは、乳がんの分類の1つの側面であり、がん組織中のエストロゲン受容体とプロゲステロン受容体のレベル、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2 / neu）の状態、閉経状態、および個人の全般的な健康状態などの他の分類の側面と併せて考慮すると、適切な治療法を選択するのに役立ちます。[23]
手術前にマンモグラフィー、X 線、CT スキャンなどによって得られるステージング情報は臨床ステージングと呼ばれ、手術によるステージングは病理学的ステージングと呼ばれます。
病理学的病期分類は臨床病期分類よりも正確ですが、臨床病期分類が最初の病期分類であり、場合によっては唯一の病期分類タイプとなります。たとえば、臨床病期分類でステージ IV の病気が判明した場合、広範囲にわたる手術は役に立たない可能性があり、（当然ながら）不完全な病理学的病期分類情報が得られます。
米国がん合同委員会（AJCC）と国際対がん連合（UICC）は、2段階の手順であるTNMステージ分類を推奨しています。現在、両組織が共同で開発しているTNMシステムでは、まず腫瘍（T）、リンパ節（N）、転移（M）など、いくつかの要因でがんを分類し、次にこれらのTNM要因を全体的なステージにグループ化します。
原発性腫瘍（T）
腫瘍 –腫瘍値（TX、T0、Tis、T1、T2、T3、T4）は、乳房の原発部位の癌の種類によって以下のように異なります。[24]
- T1a: 0.1～0.5 cm
- T1b: 0.5～1.0 cm
- T1c: 1.0～2.0 cm
- T2: 2～5cm
- T3: 5cm以上
- T4
- T4a: 胸壁の病変
- T4b: 皮膚病変
- T4c: 4aと4bの両方
- T4d:炎症性乳がん。典型的な皮膚の変化が乳房の少なくとも3分の1に及ぶ臨床状況。
局所リンパ節（N）
リンパ節 –リンパ節値（NX、N0、N1、N2、N3）は、脇の下（腋窩リンパ節）、襟部（鎖骨上リンパ節）、胸部の内部（内乳腺リンパ節）など、さまざまな局所リンパ節における乳がん細胞沈着の数、大きさ、位置によって異なります。 [25] [26]脇の下は3つのレベルに分けられます。レベルIは低腋窩で、小胸筋の下端より下または外側にあります。レベルIIは中腋窩で、小胸筋の境界によって定義されます。レベルIIIは高（頂点）腋窩で、小胸筋より上にあります。各ステージは次のとおりです。[24]
- N0: N0 疾患の公式定義には、次のような微妙な違いがあります。
- N1：1～3個の腋窩リンパ節転移および/または内胸リンパ節転移；および/または臨床的に陰性の内胸リンパ節転移で微小転移、またはセンチネルリンパ節生検で巨大転移。[27]
- N1mi: 微小転移、つまりリンパ節のクラスターが少なくとも2mmまたは200個の細胞で、2.0mm未満である。[27] 2.0mmを超える癌病巣が少なくとも1つある場合、「リンパ節転移」と呼ばれます。1つのリンパ節が転移とみなされる場合、より小さな病巣を持つ他のすべてのリンパ節も転移としてカウントされます。
- N2: 同側腋窩リンパ節が固定/癒着している。
- N3
- N3a – 同側鎖骨下リンパ節
- N3b – 同側内乳腺リンパ節
- N3c – 同側鎖骨上リンパ節
遠隔転移（M）
- M0: 遠隔転移の臨床的証拠または放射線学的証拠なし
- M0(i+): 循環血液、骨髄、または非局所リンパ節組織中に分子的または顕微鏡的に検出された腫瘍細胞で、大きさが0.2 mm以下で、臨床的または放射線学的証拠や転移の症状や兆候がなく、直感に反するかもしれませんが、M0(i+)のステージ分類はT値とN値に従って行われるため、ステージ分類は変更されません。
- M1: 従来の臨床的および放射線学的手段によって判定された遠隔検出可能な転移、および/または組織学的に 0.2 mm より大きい転移。
総合ステージ
T、N、Mの組み合わせは次の通りです。[24]
- ステージ0:
- ステージI: T1N0
- ステージ II: T2N0、T3N0、T0N1、T1N1、または T2N1
- ステージ III: 皮膚および/または肋骨への浸潤、リンパ節の癒着、T3N1、T0N2、T1N2、T2N2、T3N2、AnyT N3、T4 any N、局所進行乳がん
- ステージIV: M1、進行乳がん
病期分類と予後
異なるステージが転帰に与える影響は、2013～2015年の患者データから抽出し、ステージ分類にAJCC第8版を使用した次の表で確認できます。 [28]エストロゲン受容体（ER）やHER2/neu受容体の状態などの重要な追加要因の影響は示されておらず、新しい治療法の影響も反映されていません。
以前の版
TNM分類は国際的に合意されたシステムですが、さまざまな版を通じて徐々に進化してきました。AJCC版の発行日と採用日はこの記事の表にまとめられています。過去の版はAJCCからウェブダウンロードできます。[29]
個々の乳がんの報告書を検討したり、医学文献を読んだり、ステージングデータを適用したりするときには、いくつかの要素が重要になります。
TNMシステムの基準は、AJCCとUICCが発行したさまざまな版に応じて、時間の経過とともに、時にはかなり大幅に変化していることを認識することが重要です。[29]読者は、表に記載されているさまざまな版の乳がんの章への直接リンクによって助けられます。
その結果、診断方法や治療法の変更とは無関係に、どのステージ版を使用するかによって、特定のステージの予後がかなり異なる可能性があり、 「ステージ移行」に寄与する可能性があります。[37]たとえば、1998年と2003年のカテゴリの違いにより、多くの癌の割り当てが異なり、生存率が明らかに向上しました。[38]
実務上、レポートでは、受理日や出版日ではなく、研究開始時の段階版が使用されることが多いです。ただし、著者が研究中に段階システムを更新したかどうか、または調査での特定の使用のために通常の分類ルールを変更したかどうかを確認する価値はあります。
患者を特定のカテゴリーに割り当てるために使用される技術の進化により、ステージ分類に異なる影響が生じます。つまり、より感度の高い方法により、個々のがんがより高いステージに再割り当てされる傾向があり、そのがんの予後をそのステージの過去の予測と比較することが不適切になります。
最後に、もちろん、時間の経過とともに治療法を改善する効果もさらに重要な考慮事項です。
以前の版では、3 つの転移値 (MX、M0、M1) が取り上げられており、それぞれ適切な情報の欠如、乳がん細胞の欠如が確認されたこと、乳房および局所リンパ節以外の場所 (骨、脳、肺など) に乳がん細胞が存在することを示していました。
AJCCは、著作権で保護されたTNM記述子とグループの現在のバージョンのウェブアクセス可能なポスター版を提供しており[30]、読者は最新の正確な情報[30]を参照するか、AJCCの許可を得てこれらを転載している国立癌研究所（NCI）[23]または国立総合癌ネットワーク[39]のサイトを参照する必要があります。
正確で完全な最新の詳細については、AJCCのアクセス可能な著作権保護文書[30] 、またはNCI [23]またはNCCN [39]の公認文書を参照してください。過去の版についてはAJCCを参照してください。[29]
受容体の状態
乳がんの受容体状態は、従来、免疫組織化学(IHC)によって特定されてきました。これは、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、およびHER2の存在に基づいて細胞を染色するものです。これは受容体状態を検査する最も一般的な方法ですが、DNAマルチ遺伝子発現プロファイルにより、乳がんを IHC 受容体状態に一般的に対応する分子サブタイプに分類できます。次のセクションで説明するように、商業的に利用できる方法の 1 つが BluePrint テストです。
受容体の状態は、タモキシフェンやトラスツズマブなどの標的治療の適性を判断するため、すべての乳がんにとって重要な評価です。これらの治療は現在、乳がんの最も効果的な補助療法の一部です。エストロゲン受容体陽性（ER+）がん細胞は成長にエストロゲンを必要とするため、エストロゲンの効果（タモキシフェンなど）または実際のエストロゲンレベル（アロマターゼ阻害剤など）のいずれかを減らす薬剤で治療することができ、一般的に予後が良好です。一般的に、現代の治療以前は、HER+の予後は悪かったのですが[40] 、HER2+がん細胞はモノクローナル抗体のトラスツズマブなどの薬剤（従来の化学療法との併用）に反応し、これにより予後が大幅に改善しました。[41]逆に、標的治療のないトリプルネガティブがん（つまり、陽性受容体がない）は現在、比較的予後が悪いです。[42] [43]
アンドロゲン受容体は、ER+乳がんの80～90%と「トリプルネガティブ」乳がんの40%で発現している。アンドロゲン受容体の活性化は、ER+乳がんでは乳がんの成長を抑制するようであるが、ER-乳がんでは成長促進剤として作用すると思われる。これを予後マーカーおよび治療として利用する取り組みが進行中である。[44] [45]
分子サブタイプ
受容体の状態は、従来、個々の受容体（ER、PR、her2 ）を順に検討することで考慮されていましたが、新しいアプローチでは、これらを腫瘍のグレードとともにまとめて検討し、乳がんをいくつかの概念的な分子クラスに分類します[46] 。これらのクラスは予後が異なり[39]、特定の治療法に対する反応も異なる場合があります[47] 。次のセクションで説明するように、 DNAマイクロアレイはこのアプローチを支援してきました。提案されている分子サブタイプは次のとおりです。
- 基底細胞様：ER-、PR-、HER2-。トリプルネガティブ乳がん（TNBC）とも呼ばれる。[48] BRCA1乳がんのほとんどは基底細胞様TNBCである。
- ルミナルA: ER+および低グレード
- ルミナルB：ER+だが高悪性度であることが多い
- 内腔ER-/AR+: (アポクリンおよびいわゆる分子アポクリンと重複) - 最近特定されたアンドロゲン反応性サブタイプで、ビカルタミドによる抗ホルモン治療に反応する可能性がある[44]
- ERBB2/HER2増幅：HER2/neuが過剰発現している[40]
- 通常の乳房のような[39] [46] [49]
- クローディン低発現：最近報告されたクラス。トリプルネガティブであることが多いが、Eカドヘリン[48]を含む細胞間結合タンパク質[48]の発現が低く、リンパ球浸潤が頻繁に見られるという点で異なる。[46] [50] [51]
DNA分類
伝統的なDNA分類
従来のDNA 分類は、分裂が速い細胞は予後が悪いという一般的な観察に基づいており、 Ki67タンパク質の存在またはS期の癌細胞DNAの割合に依存していました。これらの方法とDNA倍数性を使用したスコアリングシステムは、 TNMステージなどの他の分類体系に比べて予測力と予後力が劣っていたため、現在ではあまり使用されていません。対照的に、現代のDNA分析は、癌の根底にある生物学を定義し、治療法を選択する上でますます重要になっています。[53] [54] [55] [56]
HER2/ニュー
HER2/neuの状態は蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）アッセイによって分析できます。[39]一部のコメンテーターは、受容体免疫組織化学よりも標的療法であるトラスツズマブへの反応との相関性が高いと主張し、このアプローチを好みますが、ガイドラインではどちらの検査方法も許可されています。 [39]
DNAマイクロアレイ
背景
DNA マイクロアレイにより正常細胞と乳がん細胞を比較し、数百の遺伝子の発現に違いがあることがわかりました。これらの遺伝的違いの多くはその重要性が不明ですが、さまざまな研究グループによる独立した分析により、特定の遺伝子群が共発現する傾向があることがわかりました。これらの共発現クラスターには、ホルモン 受容体関連遺伝子、HER2関連遺伝子、基底様遺伝子群、増殖遺伝子が含まれます。したがって予想されるように、受容体分類とマイクロアレイ分類の間には相当の類似性がありますが、個々の腫瘍の割り当てはまったく同一ではありません。例として、いくつかの分析では、受容体分類されたトリプルネガティブ乳がん(TNBC) の基底様腫瘍の約 75%が予想される DNA 発現プロファイルを示し、典型的な基底様 DNA 発現プロファイルを示す腫瘍の同様に 75% も受容体 TNBC であることが示唆されています。強調するために別の言い方をすると、これは、いずれかの分類で定義されたトリプルネガティブ乳がん (TNBC) 基底様腫瘍の 25% が、代替分類の結果から除外されることを意味します。どの分類スキーム (受容体IHCまたはDNA 発現プロファイル) が、特定のがんをより確実に効果的な治療法に分類するかは、現在調査中です。
市販されているDNAマイクロアレイ検査のいくつかは、遺伝子のクラスターを分析し、特定の癌に最も効果的な治療法を決定するのに役立つ可能性があります。[57]乳癌におけるこれらのアッセイの使用は、レベルIIまたはレベルIIIの証拠によって裏付けられています。レベルIの証拠によって検証された検査はまだありません。レベルIの証拠は、検査を使用した患者が使用しなかった患者よりも良い結果が得られたという前向きランダム化比較試験から得られたものと厳密に定義されています。広範なレベルIの証拠を取得することは、臨床的にも倫理的にも困難です。しかし、いくつかの検証アプローチ[58] [59]が積極的に追求されています。
数多くの遺伝子プロファイルが開発されている。[60] [61]最も多く販売されているものは以下のとおりである。
- オンコタイプDXはレベルIIのエビデンスによってサポートされており、もともとエストロゲン 受容体（ER）陽性腫瘍に使用するために設計され、[62]米国臨床腫瘍学会（ASCO）[60] [63]およびNCCN [39]によって承認されています。
- MammaPrintはレベル III の証拠によってのみサポートされており、エストロゲン 受容体(ER) 陽性および陰性の腫瘍に対して実行でき、FDA の承認を受けています。
- 他の2つの検査もレベルIIIの証拠しかありません：TherosとMapQuant Dx。[64] [65] [66]
これらのマルチ遺伝子検査は、部分的に、あるいは完全に商業化されており、グレードや受容体ステータスなどの他の標準的な乳がん分類方法と比較するために科学的に検討されている。[49] [61]これらの遺伝子発現プロファイルは異なる個々の遺伝子を調べるが、特定の腫瘍を同様のリスクグループに分類し、一致する転帰予測を提供すると思われる。 [39] [62]
これらの検査が乳がんのかなりの割合で治療決定を改善できるというかなりの証拠があるが[60] [61]、これらの検査はかなり高価であり、これらの検査によって調べることで特定の腫瘍が恩恵を受ける可能性があるという提案された選択基準[39]は、特にリンパ節陽性癌の場合、依然として議論の余地がある。[39]あるレビューでは、これらの遺伝子検査は総じて「HER2陽性およびトリプルネガティブ腫瘍の患者に適度な予後情報を追加するが、臨床リスクの尺度が曖昧な場合（例：ERの中間発現および中間組織学的グレード）、これらの検査は臨床決定の指針となり得る」と特徴づけられている。[40]
オンコタイプDX
Oncotype DX は、16 個の癌関連遺伝子と 5 個の正常比較参照遺伝子を評価するため、21 遺伝子検査とも呼ばれます。エストロゲン 受容体(ER) 陽性腫瘍に使用するために設計されました。この検査は、ホルマリン固定パラフィン包埋組織で実施されます。Oncotype の結果は再発スコア (RS) として報告され、RS が高いほど予後が悪く、治療を行わないと再発する可能性が高いことを示します。この予後の役割に加えて、RS が高いほど化学療法に反応する確率が高く、陽性予測因子と呼ばれます。
これらの結果は、オンコタイプがエストロゲン受容体陽性乳がんを異なる予後グループに分類するだけでなく、オンコタイプDXマイクロアレイの結果が特に良好ながんは術後 化学療法から得られる利益が最小限である傾向があり、そのためその追加治療による副作用を避ける選択が適切である可能性があることを示唆しています。追加の例として、最初の化学療法に続いて手術、その後の追加化学療法、放射線療法、ホルモン療法を含む術前臨床治療プログラムでは、オンコタイプ分類と術前化学療法に対する完全奏効（CR）の可能性との間に強い相関関係があることがわかりました。[67]
多くの高リスク癌では、ホルモン受容体陰性やHER-2陽性疾患など、すでに高リスクの特徴が明らかになっている可能性があるため、オンコタイプ検査は、中リスク疾患における日常的な臨床変数から得られるリスク評価を特に改善する可能性があります。[68]米国[69]と国際[70]の両方の結果は、オンコタイプが治療決定に役立つ可能性があることを示唆しています。[71]
オンコタイプDXは、米国臨床腫瘍学会（ASCO）[60] [63]および全米総合癌センターネットワーク（NCCN）[39]によって承認されている。NCCNパネルは、特定の腫瘍を評価する際の選択肢として21遺伝子検査を検討しており[39]、再発の可能性と化学療法のメリットを推定するのに役立てており、再発スコアはリスクを層別化する 際に他の乳癌分類要素とともに使用すべきであることを強調している。[39]オンコタイプは、2006年10月にカリフォルニア技術評価フォーラム（CTAF）のすべての基準を満たした。[72]米国食品医薬品局（FDA）は、単一の企業が運営する研究所で実施される場合、このクラスの検査の承認を義務付けていない。[73]オンコタイプDXを開発したジェノミック・ヘルスは、これらのいわゆる自家製ルールの下で検査を提供しており、したがって、その限りではオンコタイプDX検査は特にFDA承認されていない。[73]
ママプリントとブループリント
MammaPrint遺伝子パターンは、Agendia社が販売している商業段階の70遺伝子パネルであり[74]、リンパ節陰性乳がん（N0）の55歳未満の患者を対象に開発された。 [72]この商業検査は、エストロゲン 受容体（ER）の状態に関係なく乳がんに使用するために販売されている。 [72]この検査は、ホルマリン固定パラフィン包埋組織で行われる。MammaPrintでは従来、急速凍結組織が使用されてきたが[39]、新鮮な組織サンプルを採取してから60分以内に使用できる室温の分子固定剤も利用可能である。[75]
MammaPrint を使用した臨床試験の概要は、MammaPrint のメイン記事に記載されています。MammaPrint に関する利用可能なエビデンスは、2010 年 6 月にカリフォルニア技術評価フォーラム (CTAF) によってレビューされました。書面による報告書では、MammaPrint がまだすべての CTAF 基準を満たしていないことが示されました。[72] MammaPrint は 5 つのFDA認可を取得しており、FDA 認可を受けた唯一のマイクロアレイ アッセイです。MammaPrint遺伝子発現プロファイルの対象となるには、乳がんが次の特性を備えている必要があります: ステージ 1 または 2、腫瘍サイズ 5.0 cm 未満、エストロゲン 受容体陽性 (ER+) またはエストロゲン受容体陰性 (ER-)。米国では、腫瘍はリンパ節陰性 (N0) である必要がありますが、国際的には、リンパ節の状態が陰性または最大 3 つのリンパ節で陽性の場合にテストを実行できます。[76]
乳がんの分子サブタイプを評価する方法の1つは、BluePrint [77]です。これは、Agendiaが販売している商業段階の80遺伝子パネルで、単独の検査として、またはMammaPrint遺伝子プロファイルと組み合わせて使用されます。
その他のDNA検査と治療法の選択
化学療法が必要な場合、既存の化学療法薬の選択は、相対的な耐性や感受性を予測するDNA検査によっても影響を受ける可能性があります。トポイソメラーゼII（TOP2A）の発現は、ドキソルビシンが比較的有用かどうかを予測します。 [78] [79]チューブリンを制御する遺伝子の発現は、タキサンの活性を予測するのに役立つ可能性があります。
さまざまな分子経路ターゲットとDNAの結果が、新薬の臨床試験の設計に組み込まれています。[80] p53、NME1、BRCA、PIK3CA / Aktなどの特定の遺伝子は、革新的な研究医薬品に対する癌細胞の反応性と関連している可能性があります。BRCA1およびBRCA2 の多型変異は乳癌のリスクを高める可能性があり、これらの癌はp53などの遺伝子プロファイルを「BRCA-ness」と呼ばれるパターンで発現する傾向があります。BRCA1およびBRCA2の変異から発生する癌、および一部の基底様受容体トリプルネガティブ乳癌を含む同様の「BRCA-ness」プロファイルを共有する他の癌は、オラパリブなどのPARP阻害剤による治療に反応する可能性があります[81]。これらの新しい薬剤を6-チオグアニン（6TG）などの古い薬剤と組み合わせると、 BRCAがんにおいてPARP阻害剤やプラチナベースの化学療法に対して生じる可能性のある耐性を克服できる可能性があります。 [82]エベロリムスなどのmTOR阻害剤は、e20変異体や野生型よりもPIK3CA/Akt e9変異体でより高い効果を示す可能性があります。[83]
DNAメチル化パターンは乳がんにおける遺伝子発現にエピジェネティックな影響を及ぼす可能性があり、遺伝子サブタイプ間で観察される差異の一部に寄与している可能性がある。[84]
Wntシグナル伝達経路の共受容体である低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質6 （LRP6）を過剰発現する腫瘍は、乳がんの明確なサブタイプであり、潜在的な治療標的となる可能性がある。[85]
多数の臨床調査で、複数の遺伝子の変異遺伝子型多型 対立 遺伝子の検査によってタモキシフェンを処方するかどうかを予測できるかどうかが調べられた。これは、タモキシフェンから活性代謝物であるエンドキシフェンへの変換率に違いがある可能性に基づいていた。いくつかの研究ではCYP2D6検査の潜在的な利点が示唆されていたが、2つの大規模臨床試験のデータでは利点は見つからなかった。[86] [87] CYP2C19*2多型の検査では直感に反する結果が得られた。[88]タモキシフェン反応性の潜在的なバイオマーカーであるHOXB13、[89] PAX2、[90]およびエストロゲン受容体（ER）αおよびβアイソフォームとSRC3との相互作用[91] [92]の医学的有用性は、いずれもまだ[いつ？ ]完全には定義されていない。
その他の分類アプローチ
コンピュータモデル
コンピュータ モデルは、従来の複数の要因を同時に考慮して、個々の生存率予測と潜在的な治療効果の計算を導き出します。検証済みのアルゴリズムは、治療の決定に役立つ視覚的に魅力的なグラフィックを表示できます。さらに、乳がんには他の分類も存在し、世界中で一貫して採用されている統一されたシステムはありません。
Adjuvant!は米国のコホート[93]に基づいており、全身 補助療法に関する決定に役立つ可能性のある情報を表示する色付きの棒グラフを提示します。カナダ[94]とオランダ[95]のコホートでは検証が成功しました。Adjuvant!は英国のコホートにはあまり適用できないようで[96]、それに応じてPREDICTが英国で開発されています。[97]
その他の免疫組織化学検査
予後をさらに分類できる可能性のある免疫組織化学検査の中で、BCL2は予備研究で有望な結果を示している。[98]
ヴァンナイズ予後指数
USC/ヴァンナイス予後指数（VNPI）は、乳管内癌（DCIS）を異なるリスクカテゴリーに分類し、それに応じて治療が行われる可能性がある。[99]
注記
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高倍率視野あたりの面積:
- オリンパス BX50、BX40、BH2、AO、ニコン（15倍接眼レンズ付き）：0.096 mm 2
- 10倍接眼レンズ付きAO: 0.12 mm 2
- ニコンまたはオリンパス、10倍接眼レンズ付き：0.16 mm 2
- ライツオルトラックス：0.27 mm 2
- Leitz Diaplan: 0.31 mm 2
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