PARP阻害剤

PARP阻害剤は、損傷した細胞のDNA修復に関与する酵素であるポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）の薬理学的阻害剤である薬剤群の一種である。

これらの薬剤の医療用途には、遺伝性癌の治療が含まれます。^{[ 1 ]}いくつかの癌は、通常の細胞よりもPARPに依存しているため、PARP（PARP1、PARP2など）は癌治療の魅力的な標的となっています。^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} PARP阻害剤は、再発性プラチナ感受性卵巣癌の女性において無増悪生存期間を改善するようで、これは主に従来の治療にオラパリブを追加した場合に実証されています。 ^{[ 6 ]}

PARP阻害剤は、がん治療での使用に加えて、脳卒中や心筋梗塞などの急性生命危機疾患や、長期的な神経変性疾患の潜在的な治療法としても考えられています。^{[ 7 ]}

DNAは細胞周期ごとに何千回も損傷を受け、その損傷はがん細胞を含め修復されなければなりません。そうでなければ、細胞はこの損傷のために死滅する可能性があります。^{[ 14 ]}化学療法と放射線療法は、高レベルのDNA損傷を誘発することによってがん細胞を死滅させようとします。PARP1 DNA修復を阻害することで、これらの療法の有効性を高めることができます。^{[ 15 ]}

BRCA1、BRCA2、PALB2 ^{[ 16 ]}は、エラーのない相同組換え修復 (HRR) 経路による二本鎖 DNA 切断の修復に重要なタンパク質です。これらのタンパク質のいずれかの遺伝子に変異が生じると、DNA 修復にエラーが生じ、最終的に乳がんを引き起こす可能性があります。これらの遺伝子の変異は、卵巣がん、子宮内膜がん、膵臓がん、前立腺がんも引き起こす可能性があります。^{[ 17 ]}変異した遺伝子は、一度に十分な損傷を受けると、細胞死を引き起こす可能性があります。

PARP1は、DNAの一本鎖切断（「ニック」）の修復に重要なタンパク質です。このようなニックがDNA複製まで修復されずに残ると（複製は細胞分裂に先行する必要があります）、複製自体が二本鎖切断を引き起こす可能性があります。^{[ 18 ]} 細胞核に存在するPARPの主な機能は、代謝、化学物質、または放射線によって誘発された一本鎖DNA切断（SSB）を検出し、SSB修復に用いられる酵素機構にシグナルを送ることで、即時の細胞応答を開始することです。相同組換えDNA修復がすでに欠損している癌細胞（BRCA1、BRCA2、またはPALP2の変異による）は、代替バックアップ修復経路の重要な構成要素であるPARPの標的阻害に感受性があります。^{[ 17 ]} 相同組換え欠損バイオマーカーを有する癌患者を特定することで、PARP阻害剤療法から恩恵を受ける可能性のある患者を特定できます。^{[ 17 ]}

PARP1を阻害する薬剤はこのようにして複数の二本鎖切断を引き起こし、BRCA1、BRCA2、またはPALB2 ^{[ 16 ]}変異を有する腫瘍では、これらの二本鎖切断は効率的に修復されず、細胞死に至る。癌細胞ほど頻繁にDNAを複製せず、BRCA1またはBRCA2に変異がない正常細胞は、相同組換え修復が機能しており、PARP阻害に耐えることができる。^{[ 19 ]}

PARP阻害剤は、PARPタンパク質の触媒作用を阻害するだけでなく、DNA上にPARPタンパク質を捕捉する。^{[ 20 ]}これにより複製が妨げられ、非癌細胞よりも速く増殖する癌細胞において優先的に細胞死を引き起こす。

腫瘍抑制因子PTENを欠損する一部の癌細胞は、相同組換えの重要な構成要素であるRad51のダウンレギュレーションによりPARP阻害剤に感受性を示す可能性があるが、他のデータではPTENがRad51を制御しない可能性が示唆されている。^{[ 3 ] [ 21 ]}したがって、PARP阻害剤は多くのPTEN欠損腫瘍（例えば、一部の悪性前立腺癌）に対して有効である可能性がある^{[ 4 ]}。

酸素が少ないがん細胞（例えば、急速に増殖する腫瘍）はPARP阻害剤に感受性がある。^{[ 22 ]}

PARP-1の過剰な活性は、過剰な炎症により、脳卒中、心筋梗塞、神経変性、およびその他の多くの疾患状態の病態を悪化させる可能性があります。したがって、PARP-1阻害による炎症の軽減は、これらの状態を緩和することができます。^{[ 23 ]}オラパリブ などのPARP阻害剤は、実験条件下で、心房細動やその他のDNA損傷関連心血管疾患の抑制に有益であるようです。^{[ 24 ]}

PARP阻害剤によるがん治療の副作用には、好中球減少症や貧血のリスクが含まれる可能性があります。^{[ 25 ]}この薬を服用している人は、疲労感もよく訴えます。^{[ 25 ]}がん治療におけるPARP阻害剤の毒性プロファイルは、化学療法剤よりも深刻であるとは見つかっていませんが、治療後の生活の質に対するこの薬の影響を理解するには、さらなる研究が必要です。^{[ 25 ]}

PARP阻害剤治療と同時化学療法を併用すると、より重篤な副作用や有害事象のリスクは、化学療法単独の場合の45%から、化学療法とPARP阻害剤治療の併用の場合の51%に増加すると考えられています。^{[ 26 ]}

• PARP1
• パルタナトス– PARP-1依存性細胞死 

• PARP阻害剤情報サイト
• PARPの構造