アルコール誘発性呼吸器反応

アルコール誘発性呼吸器反応は、アルコール誘発性喘息やアルコール誘発性呼吸器症状とも呼ばれ、アレルゲンの吸入によって引き起こされる気道収縮疾患である「古典的な」喘息の多くの人々を苦しめる、アルコール摂取に対する病的な気管支収縮反応としてますます認識されています。アルコール誘発性呼吸器反応は、古典的なアレルゲン誘発性喘息とは異なる、多くの場合人種に関連するメカニズムの作用を反映しています。

1973年、ブレスリンらは、特定のアルコール飲料を飲んだ後に喘息発作を起こしたことがある喘息患者11名を対象に、アルコール飲料の摂取が呼吸器症状に及ぼす影響を調べた。被験者が症状を誘発すると報告した種類の飲料を摂取した結果、6名に胸の圧迫感という喘息症状が、2名に喘息によく伴う症状である鼻炎が、1名に胸の圧迫感と鼻炎の両方が発現した。症状は摂取後すぐに現れた。飲料の煙を吸入しても症状は誘発されなかった。また、肺機能検査で評価された3名の患者では、摂取に対する気管支収縮が確認された。^[1] この研究は、これらの反応が飲料に含まれていた、または飲料に汚染されていた非アルコール性アレルゲンによって引き起こされたことを示唆した。

1978年に、様々なアルコール飲料に対して中等度の重度の気管支収縮反応の履歴を持つ非喘息の日本人女性^[2]と、1981年に同様の履歴を持つ喘息の日本人男性^[3]がビールまたは95%純粋エタノールで研究されました。彼らはアルコールを含むリンゴジュースを飲んだ後に気管支収縮を発症することがわかりました。エタノールの静脈内注入または吸入も男性被験者に気管支痙攣反応を引き起こしました。これらの研究は、アルコール自体がアルコール飲料によって引き起こされる喘息症状を引き起こすことを示唆しました。

1986年に行われたその後の研究では、赤ワイン誘発性喘息の既往歴を持つ18人の患者のうち9人が赤ワインを摂取すると気管支収縮を起こし、その反応は誘発性ワインに含まれる二酸化硫黄の量と正の相関関係にあることがわかった。^[4] この研究では、反応はアレルギー誘発性ではなく、むしろ二酸化硫黄、二酸化硫黄関連物質、またはアルコール飲料中の濃度が二酸化硫黄の濃度と正の相関関係にある物質によって引き起こされたと示唆された。

最後に、2000年に実施された366人の喘息患者に対するアンケート調査では、33%がアルコール飲料に反応して喘息の症状を報告していることがわかりました。ワイン誘発性喘息と亜硫酸塩含有食品、アスピリン、およびアスピリン以外の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）によって引き起こされる喘息との間には有意な関連性がありました。 ^{[5]この研究では、ワインに含まれる}サリチル酸塩「汚染物質」がこれらの反応に寄与している可能性があること が示唆されました。

他の研究では、DPアガルワル氏らは、アルコール代謝酵素の活性の人種による違いと、特定のアジア人集団におけるアルコールおよびアルコール飲料に対するアルコールフラッシュ反応の発生を関連付けました。 ^{[6] [7]} この初期の研究は、多くのアルコール誘発性フラッシュ反応だけでなく、多くのアルコール誘発性呼吸器反応も、アルコール代謝酵素の人種に関連した遺伝的差異によるものであると定義したさらなる研究の基礎となっています。

アジア人におけるアルコール誘発性喘息反応は、生粋の日本人を対象に最も徹底的に研究されてきた。このような人の場合、事実上あらゆるアルコール飲料または純エタノールの摂取、および場合によってはエタノールの蒸気を嗅いだ後に、通常 1～30 分以内に、アルコール フラッシュ反応(すなわち「アジアン フラッシュ症候群」^[要出典] )、心拍数の上昇、めまい、ふらつき、じんましん、全身性皮膚炎、鼻炎、および喘息の病歴を持つ人の約半数で、喘息性気管支収縮および関連症状の悪化などの 1 つ以上の症状が現れることがある。^[8]極めてまれなケースでは、喘息の病歴がなくともアルコール飲料に対する喘息症状が現れる場合があり^[2]、心血管虚脱、アナフィラキシー、さらには死亡に至ることもある。^[8]これらの反応は、アルコール飲料中の エタノール の代謝不全によって起こります。

ヒトは、主にNAD ⁺依存性アルコール脱水素酵素（ADH）クラスI酵素（すなわちADH1A、ADH1B、およびADH1C ）を介してエタノールをアセトアルデヒドに代謝し、次にアセトアルデヒドを主にNAD ²依存性アルデヒド脱水素酵素2（ALDH2）によって酢酸に代謝する。^{[9] [10]} 東アジア人は、驚くほど高い割合（人口の半分近く）でアセトアルデヒド代謝不全症を有する。この欠損症は、リジンではなくアミノ酸残基487（グルタミン酸）をコードする一塩基多型対立遺伝子であるglu487lys、ALDH2*2、またはALDH2*504lysと呼ばれる変異ALDH2対立遺伝子を有する日本人で最も徹底的に調査されてきた。日本人では、約57%が正常アレル（ALDH2*1と呼ばれることもある）のホモ接合体、40%がglu487lysのヘテロ接合体、3%がglu487lysのホモ接合体である。^{[11] ALDH2は}テトラマー として組み立てられ機能し、1つ以上のglu487lysタンパク質を含むALDH2テトラマーも本質的に不活性であるため、glu487lysタンパク質は正常なALDH2タンパク質を不活性化する優性ネガティブとして作用する。glu487lysのホモ接合体の人はALDH2活性が検出されないが、glu487lysのヘテロ接合体の人はALDH2活性がほとんどない。^[12]

その結果、日本人の glu487lys のホモ接合体、または程度は低いがヘテロ接合体は、エタノールをアセトアルデヒドに正常に代謝しますが、アセトアルデヒドの代謝が悪く、そのためエタノールおよびエタノール含有飲料に対する一連の有害反応を起こしやすくなります。これらの反応には、血液および組織へのアセトアルデヒドの一時的な蓄積が含まれます。顔面紅潮、 蕁麻疹、全身性皮膚炎、アルコール誘発性呼吸器反応（すなわち鼻炎、および主に喘息の病歴のある患者では、軽度から中等度の気管支収縮） などのアレルギー反応様症状が現れる。^{[8]これらのアレルギー反応様症状は、通常、アルコール飲料を摂取してから30～60分以内に現れるが、古典的な}IgEまたはT細胞関連のアレルゲン誘発反応の作用を反映しているのではなく、むしろ、アセトアルデヒドが組織の肥満細胞と血液中の好塩基球を刺激してヒスタミンを放出し、これがこれらの症状の誘発因子であると考えられることに起因している。^{[13] [8]}

glu487lys ヘテロ接合およびホモ接合遺伝子型の割合は、ブラジルの原住民カボクロで約 35% 、中国で 30%、韓国で 28%、タイ人で 11% 、マレーシア人で 7%、インド原住民で 3%、ハンガリー人で 3%、フィリピン人で 1% です。アフリカ原住民、西ヨーロッパ系コーカサス人、トルコ人、オーストラリア先住民、西ヨーロッパ系オーストラリア人、スウェーデンのサーミ人、アラスカ原住民の割合は基本的に 0% です。^{[14] [13]} glu487lys遺伝子型の有病率が高い外国人集団では紅潮反応の有病率が高いが、glu487lysアレルを持つこれらの外国人のうち、呼吸器症状、特に喘息の増悪を経験する人の割合はまだ明らかにされていない。

アルコール誘発性呼吸器症状は、遺伝的、代謝的、環境的、社会的要因が相互作用して生じます^{[15] [16]} これらの相互作用要因は国籍グループによって異なる可能性があり、それによってglu487lys 対立遺伝子によって生成される表現型が劇的に変化する可能性があります。glu487lys 対立遺伝子を持つ日本人のアルコール誘発反応は、他の国籍グループで発生する反応の良い予測因子ではない可能性があります。社会構成主義者の主張にもかかわらず、「社会的要因」は遺伝的アルデヒド脱水素酵素欠損症に影響を与えません。

非アジア系遺伝子型におけるエタノール誘発性アレルギー症状の有病率は、通常 5% を超えますが、これらの非アジア系集団の多くには glu487lys 対立遺伝子を持つ人がまったくいないか、非常に少ないです。これらの「エタノール反応者」は、エタノールまたはエタノール含有飲料の摂取後にアセトアルデヒドの蓄積を引き起こす他の遺伝子ベースの異常を持っている可能性があります。たとえば、コペンハーゲンに住むスカンジナビア人およびヨーロッパ系オーストラリア人における自己申告によるエタノール誘発性紅潮反応の発生率は、「正常」な ADH1B 遺伝子のホモ接合体では約 16% ですが、ADH1-Arg48His一塩基多型変異体を持つ人では約 23% に上ります。試験管内では、この変異体はエタノールを急速に代謝し、ヒトではALDH2のアセトアルデヒド代謝能力を超えるレベルでアセトアルデヒドを形成する可能性があると提案されている。^{[13] [17]} おそらくアセトアルデヒドは、アジア人のglu487lys ALDH2変異体に見られるのと同様の方法で呼吸器症状を引き起こすと考えられる。

米国で実施された研究、おそらく主に非アジア人を対象とした研究では、アルコール誘発性鼻炎と喘息反応の悪化は、アスピリンによる呼吸器疾患反応の悪化と高い関連性があり、アスピリン誘発性過敏症反応を患っている人の半数以上がアルコール誘発性反応も患っていることが示されています。^[18]

さらなる研究が必要ではあるが、アジア人以外の人に起こるアルコール飲料、特にワインやビールによって引き起こされる呼吸器症状のほとんどは、これらの飲料に含まれる、または飲料を汚染するアレルゲンに対する真のアレルギー反応によるものである可能性が高いと思われる。^[8]

アルコール誘発性呼吸器症状の診断は、アンケート調査に基づいて強く示唆される。^{[19] [13]} 反応を引き起こすアルコール飲料の種類を特定するためのアンケートを考案することができる。1 種類または数種類のみのアルコール飲料によって引き起こされ、他の種類のアルコール飲料によって引き起こされない反応は、特に原因となる飲料がワインやビールである場合、その反応は飲料中のアレルゲンに対する典型的なアレルギー反応によるものであることを示唆する。すべての種類またはほとんどの種類のアルコール飲料に対する反応は、遺伝的 (すなわちアセトアルデヒド誘発性) な原因によるものである可能性が高い。これら 2 つの原因のさらなる区別は、水で薄めた純粋なエタノール溶液を摂取すると反応が誘発されるか、または原因となるアルコール飲料は反応を引き起こすが、エタノールを含まない同じ飲料は反応を引き起こさないかを判断することによって、医師の監督下でテストすることができる。どちらの結果も、反応の遺伝的原因がアセトアルデヒド誘発性であることを裏付けるものである。^[8]

glu487lys ALDH2 対立遺伝子を持つ人のアセトアルデヒド蓄積によるアルコール過敏症の診断は、 70% エタノールに浸した 15 ミリメートルの皮膚パッチ絆創膏を 48 時間貼付し、その下に生じる紅斑(つまり赤い) 領域の直径を測定することによって行うことができます (エタノール パッチ テスト)。15 ミリメートルの紅斑は陽性とみなされ、偽陽性率 ([100 x {パッチ テスト陽性の人の数}]/{正常な ALDH2 遺伝子型の人の数}) は 5.9%、偽陰性率 ([100 x {パッチ テスト陰性の人の数}]/{glu487lys ALDH2 対立遺伝子を持つ人の数}) は 0% です。 [ ^20] エタノールパッチテストの曖昧さを解決したり、他の理由でエタノールパッチテストに代わる方法として、特殊なプライマーと条件を用いたポリメラーゼ連鎖反応を用いてglu487lys ALDH2遺伝子を直接検出することができる。^[21] アセトアルデヒド誘発性アルコール過敏症の他の原因については、エタノールパッチテストでアセトアルデヒドの根拠を検証する必要があり、同様に適切なポリメラーゼ連鎖反応で症状の遺伝的根拠を検証する必要がある。

アルコール飲料中のアレルゲンに対するアレルギー反応によるアルコール過敏症の診断は、他の典型的なアレルギー反応を引き起こすアレルゲンを特定するために実施される標準的な皮膚プリックテスト、皮膚パッチテスト、血液検査、チャレンジテスト、およびチャレンジ/排除テストによって確認できます (アレルギーおよび皮膚アレルギーテストを参照)。

エタノールを避けることは、最も安全で確実かつ安価な治療法です。実際、調査では、glu487lys ALDH2アレル関連のアルコール誘発性呼吸器反応やその他の原因の発生率の高さと、アルコール消費量、アルコール依存症、アルコール関連疾患の低さとの間に正の相関関係があることがわかっています。^{[22] [13]} 明らかに、これらの反応に苦しむ人々は、自ら回避行動を課しています。中程度から高濃度のエタノールは、多くの種類の医薬品やその他の成分を溶かす溶媒として使用されます。これは、特に液体の風邪薬やうがい薬に関係します。^[8] エタノール回避には、そのような薬剤の摂取や（個人の履歴に応じて）うがいを避けることが含まれます。

ヒスタミン拮抗薬ファミリーのH1型拮抗薬は、アルコール誘発性喘息（おそらくglu487lys ALDH2アレル関連喘息）の日本人ボランティアで試験され、アルコール飲料に対する気管支収縮反応を遮断するのに完全に有効であることがわかりました。これらの遮断薬は、アルコール誘発性呼吸器反応の予防として、アルコール飲料を飲む1～2時間前に服用することが推奨されています。^{[23] [24]古典的なアルコール誘発性鼻炎とアルコール飲料中のアレルゲンによる喘息の予防に関する特定の研究がないため、}喘息のセクション（予防）と鼻炎のセクション（アレルゲン誘発反応の予防） を参照してください。

急性アルコール誘発性気管支収縮および鼻炎の治療に関する特定の研究がないため、治療ガイドラインはおそらく、同等のアレルゲン誘発性古典的アレルギー反応の治療ガイドラインに従うべきである（治療については喘息のセクション、治療については鼻炎のセクションを参照）が、初期プロトコルの一部として H1 拮抗性抗ヒスタミン薬の試験が望ましい可能性がある。