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| ヒ素中毒 | |
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| その他の名前 | ヒ素中毒 |
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| この人は汚染された水によるヒ素中毒の症状のいくつかを示している | |
| 専門 | 毒物学 |
| 症状 | 急性：嘔吐、腹痛、水様性下痢[1] 慢性：皮膚の肥厚、皮膚の黒ずみ、がん[1] |
| 原因 | ヒ素[1] |
| 診断方法 | 尿、血液、毛髪検査[1] |
| 防止 | ヒ素を含まない飲料水[1] |
| 処理 | ジメルカプトコハク酸、ジメルカプトプロパンスルホン酸[2] |
| 頻度 | >2億[3] |
ヒ素中毒（またはヒ素症）は、体内のヒ素濃度が上昇することで起こる病状です。 [4]ヒ素中毒が短期間で起こると、嘔吐、腹痛、脳症、血の混じった水様性下痢などの症状が現れることがあります。[1]長期にわたる曝露は、皮膚の肥厚、皮膚の黒ずみ、腹痛、下痢、心臓病、しびれ、がんを引き起こす可能性があります。[1]
長期曝露の最も一般的な理由は、汚染された飲料水である。[3] 地下水は自然に汚染されることが最も多いが、鉱業や農業によって汚染されることもある。[1]ヒ素は土壌や空気中にも存在する可能性がある。[5]水中の推奨濃度は10～50 μg/L（10～50 ppb ）未満である。[1]その他の曝露経路としては、有毒廃棄物処理場や疑似医療などがある。[1] [3]中毒のほとんどは偶発的なものである。[1]ヒ素は約200の酵素の機能を変化させる作用がある。[1]診断は尿、血液、または毛髪の検査によって行われる。[1]
予防には、高濃度のヒ素を含まない水を使用することです。[1]これは、特別なフィルターの使用や雨水の使用によって達成できます。[1]長期中毒に対する特定の治療法を支持する十分な証拠はありません。[1]急性中毒の場合、脱水症の治療が重要です。[4] ジメルカプトコハク酸またはジメルカプトプロパンスルホン酸が使用される場合がありますが、ジメルカプロール（BAL）は推奨されません。[2] 血液透析も使用される場合があります。[4]
飲料水を通じて、世界中で2億人以上が安全レベルを超えるヒ素にさらされています。[3]最も影響を受けている地域はバングラデシュと西ベンガルです。[3]低所得者や少数民族ではヒ素への曝露がより一般的です。[6]急性中毒はまれです。[3]ヒ素の毒性は、紀元前1500年にエベルス・パピルスにまで遡って記述されています。[7]
兆候と症状
大量のヒ素を摂取すると、食中毒に似た症状が起こり、数時間以内に腹痛、吐き気、嘔吐、下痢が始まります。 [8]血便は重度の体液喪失を引き起こし、血液量減少性ショックを引き起こします。[8]心臓や神経系も影響を受け、心拍リズムの乱れ（QT間隔の延長または頻脈）、心不全、混乱、発作、脳腫脹、昏睡、死亡を引き起こします。[8] [9]ヒ素の中で最も毒性の強いアルシンガスを吸入すると、吸入後2～24時間で多臓器疾患を引き起こします。症状には、胃腸障害、頭痛、脱力感、呼吸困難、腎臓および肝臓の機能障害、赤血球の破壊などがあります。[8]
低濃度のヒ素を慢性的に摂取すると、皮膚に目に見える変化が起こります。通常は色素沈着過剰（暗い部分）ですが、色素減少（明るい部分）や、両者が交互に現れることもあります。[10]手のひらや足の裏の皮膚が全体的に厚くなったり、小さな部分が厚くなったりする人もいます。[10]影響を受けた人の約5％に、ミース線と呼ばれる明るい色の帯が爪全体に現れます。[8]慢性的な曝露は最終的に、末梢神経障害（しびれやチクチク感）、肝臓や脾臓の肥大、糖尿病、心臓病、認知障害、門脈の損傷（非肝硬変性門脈線維症および門脈圧亢進症）など、複数の身体系にわたる疾患を引き起こします。 [8] [11]
ヒ素への繰り返しの曝露は、特に皮膚、肺、肝臓、膀胱、前立腺、血管のいくつかの癌を発症するリスクも高めます。[8] [11]ヒ素誘発性皮膚癌の中で最も一般的なのは、ヒ素曝露後2～20年で発症する扁平上皮癌です。 [12]
原因
ヒ素中毒は、汚染された井戸水を飲んだり、汚染された水で調理された食品を食べたり、ヒ素を含む農薬、民間療法、工業用化学物質にさらされたりすることで、偶発的にヒ素を摂取または吸入することで起こります。[8]世界保健機関は、10ppb（10マイクログラム/リットル）を超えるヒ素濃度は安全ではないと考えています。[10]
出典
ヒ素は、どこにでも存在する天然の化学元素であり、地球上で20番目に多い元素です。[13]地下水中のヒ素濃度は、地域の地質学的特徴や産業廃棄物中に存在する可能性に応じて、約0.5ppbから5000ppbまで変化します。[13] [11]地下水中のヒ素濃度が最も高かったのは、ブラジル、カンボジア、アフガニスタン、オーストラリア、バングラデシュです。[11]
ヒ素はアメリカの飲料水に遍在する元素である。[14] 米国では、米国地質調査所は地下水濃度の中央値は1μg/L以下であると推定しているが、一部の地下水帯水層、特に米国西部では、それよりはるかに高い濃度のヒ素を含むことがある。例えば、ネバダ州の中央値は約8μg/Lであるが[15]、米国では飲料水中の天然ヒ素濃度が1000μg/Lにも達することが測定されている。[16]カリフォルニアの火山性地下水には、最大48,000μg/Lの濃度のヒ素が含まれており、ヒ素含有硫化鉱物が主な発生源である。[17]小アンティル諸島のドミニカ島の地熱水にも、50μg/Lを超える濃度のヒ素が含まれている。[18]ウィスコンシン州では、砂岩とドロマイトの帯水層の水のヒ素濃度は100μg/Lにも達した。これらの地層に含まれる黄鉄鉱の酸化がヒ素の発生源である可能性が高い。[19]ペンシルベニア州とニュージャージー州のピエモントでは、中生代帯水層の地下水に高濃度のヒ素が含まれており、ペンシルベニア州の家庭用井戸水には最大65μg/Lのヒ素が含まれていた。[20]一方、ニュージャージー州では最近測定された最高濃度が215μg/Lであった。[21]
有機ヒ素は無機ヒ素よりも害が少ない。魚介類は、アルセノベタインという形で毒性の低い有機ヒ素の一般的な供給源である。[22]ヒ素は毒性が強いため、西洋ではほとんど使用されていないが、アジアでは今でもよく使われる殺虫剤である。ヒ素は主に亜鉛や銅の鉱石の製錬という職業で使用されている。
米国では、Schoofらは成人の平均摂取量を1日3.2μg、範囲は1～20μgと推定した。[23]小児の推定値も同様であった。[24]食品には多くの有機ヒ素化合物も含まれている。食品に日常的に含まれる主要な有機ヒ素化合物（食品の種類による）には、モノメチルアルソン酸（MMasV）、ジメチルアルシン酸（DMAsV）、アルセノベタイン、アルセノコリン、アルセノ糖、アルセノ脂質などがある。DMAsVまたはMMasVはさまざまな種類の魚類、カニ、軟体動物に含まれますが、その含有量は非常に低い場合が多い。[25]
アルセノベタインは海洋動物におけるヒ素の主な形態であり、無毒であると考えられている。主にエビに含まれるアルセノコリンは化学的にアルセノベタインに類似しており、「本質的に無毒」であると考えられている。 [26]アルセノベタインはほとんど研究されていないが、入手可能な情報によると、変異原性、免疫毒性、または胎児毒性はない。[27]アルセノ糖およびアルセノ脂質は最近特定された。これらの化合物への曝露および毒性学的影響は現在研究中である。アルセノ糖は主に海藻で検出されるが、海洋軟体動物にも少量検出される。[28]しかし、アルセノ糖の毒性に関する研究は主に試験管内研究に限られており、アルセノ糖は無機ヒ素および三価メチル化ヒ素代謝物よりも毒性が著しく低いことが示されている。[29]
米は土壌からのヒ素の蓄積に特に影響を受けやすいことが分かっています。[30]ある研究によると、 米国で栽培された米には平均260ppb のヒ素が含まれていますが、米国のヒ素摂取量は世界保健機関が推奨する制限値をはるかに下回っています。[31] 中国は食品中のヒ素制限基準（150ppb）を設定しました。[32]米のヒ素レベルが水中のヒ素レベルを超えているためです。[33]
欧州委員会 (2000) は、空気中のヒ素濃度は、遠隔地では0～1 ng/m 3 、農村部では0.2～1.5 ng/m 3 、都市部では 0.5～3 ng/m 3 、工業地帯の周辺では最大約 50 ng/m 3であると報告しています。これらのデータに基づき、欧州委員会 (2000) は、食品、喫煙、水、土壌に関連して、空気がヒ素への総曝露量の 1% 未満を占めると推定しました。[より良い情報源が必要]
農薬
ヒ酸鉛農薬の使用は50年以上前から事実上廃止されている。しかし、この農薬は環境中に残留するため、数百万エーカーの土地が未だにヒ酸鉛の残留物で汚染されていると推定されている。これは、歴史的に果樹園として利用されていた広大な土地が住宅開発に転用された米国の一部の地域（ニュージャージー州、ワシントン州、ウィスコンシン州など）では、潜在的に重大な公衆衛生上の懸念となっている。[34]
ヒ素系殺虫剤の現代的用途は、まだいくつか存在します。米国では、1940 年代から木材防腐剤として、木材を昆虫や微生物から保護するために、クロメート銅ヒ酸が登録されています。2003 年、クロメート銅ヒ酸の製造業者は、この化学物質で処理された木材の住宅用途の自主回収を開始しました。環境保護庁法 2008 最終報告書では、海洋施設 (杭や構造物)、電柱、砂利道構造物など、住宅以外の用途でクロメート銅ヒ酸が現在も使用が承認されていると述べられています。
銅の製錬
銅製錬産業における曝露研究ははるかに広範囲にわたっており、銅製錬の副産物であるヒ素と吸入による肺がんとの明確な関連性が確立されている。[35]これらの研究のいくつかでは、皮膚や神経への影響も増加している。[36]時が経つにつれて、職業上の管理はより厳しくなり、労働者が曝露するヒ素濃度は低下したが、これらの研究で測定されたヒ素曝露は約0.05～0.3 mg/m 3の範囲であり、空気中のヒ素曝露（0～0.000003 mg/m 3の範囲）よりも大幅に高い。[37]
病態生理学
ヒ素は、 NAD +によるピルビン酸のアセチル CoAへの酸化を触媒する必須代謝酵素ピルビン酸脱水素酵素複合体のアロステリック阻害によって、細胞の寿命を妨げます。酵素が阻害されると、細胞のエネルギーシステムが破壊され、細胞のアポトーシスが起こります。生化学的には、ヒ素はチアミンの使用を妨げ、チアミン欠乏症に似た臨床像をもたらします。ヒ素中毒は乳酸値を上昇させ、乳酸アシドーシスを引き起こす可能性があります。細胞内のカリウム値が低いと、三酸化ヒ素による生命を脅かす心拍リズムの問題を経験するリスクが高まります。[出典が必要]細胞内のヒ素は明らかに過酸化水素(H 2 O 2 ) の生成を刺激します。H 2 O 2 が鉄やマンガンなどの特定の金属と反応すると、反応性の高いヒドロキシルラジカルを生成します。地下水に含まれる無機三酸化ヒ素は、特に電位依存性カリウムチャネルに影響を及ぼし[38]、細胞の電解質機能を破壊し、神経障害、QT間隔延長などの心血管疾患、好中球減少症、高血圧、[39] 中枢神経系機能障害、貧血、死亡 を引き起こします。
ヒ素への曝露は、血管内皮機能障害の発症に重要な役割を果たします。これは、ヒ素が内皮型一酸化窒素合成酵素を不活性化し、一酸化窒素の生成とバイオアベイラビリティを低下させるためです。さらに、慢性的なヒ素曝露は高い酸化ストレスを誘発し、心血管系の構造と機能に影響を及ぼす可能性があります。さらに、ヒ素曝露は、血小板凝集を増加させ、線維素溶解を減少させることでアテローム性動脈硬化症を誘発することが知られています。さらに、ヒ素曝露は、QT間隔を延長し、細胞カルシウム過負荷を加速することで不整脈を引き起こす可能性があります。ヒ素への慢性曝露は、腫瘍壊死因子-α、インターロイキン-1、血管細胞接着分子、血管内皮増殖因子の発現を上方制御し、心血管病変を誘発します。
— ピチャイ・バラクマールとジャグディープ・カウル、「ヒ素暴露と心血管疾患：概要」、心血管毒性学、2009年12月[40]
ヒ素は、心臓の病理学的リモデリングに関与する特定の転写因子を活性化することにより、心臓肥大を誘発することも示されています。 [41]組織培養研究では、ヒ素化合物がIKrチャネルとIksチャネルの両方をブロックし、同時にIK-ATPチャネルを活性化することが示されている。ヒ素化合物はまた、いくつかのメカニズムを通じてATP産生を阻害する。クエン酸回路のレベルで、ヒ素はピルビン酸脱水素酵素を阻害し、リン酸と競合することにより酸化的リン酸化を切り離し、その結果、エネルギー関連のNAD +還元、ミトコンドリア呼吸、およびATP合成を阻害する。過酸化水素の生成も増加し、これが活性酸素種と酸化ストレスを形成する可能性がある。これらの代謝干渉は、おそらくアポトーシスではなく壊死性細胞死による多臓器不全による死につながる。死後解剖すると、重度の出血により粘膜がレンガ色になっていることがわかった。ヒ素は毒性があるが、保護作用も果たす。[42]
機構
亜ヒ酸はアセチルCoAの形成だけでなく、コハク酸脱水素酵素の酵素も阻害します。ヒ酸は多くの反応でリン酸を置き換えることができます。試験管内でGlc-6-ヒ酸を形成できるため、ヘキソキナーゼが阻害される可能性があると言われています。[43]（最終的にはこれが慢性ヒ素中毒の筋力低下につながるメカニズムである可能性があります）。グリセルアルデヒド3-リン酸脱水素酵素反応では、ヒ酸が酵素に結合したチオエステルを攻撃します。形成された1-アルセノ-3-ホスホグリセリン酸は不安定で、自然に加水分解されます。したがって、解糖におけるATP形成は、ホスホグリセリン酸キナーゼ反応をバイパスしながら阻害されます。 （さらに、赤血球中の2,3-ビスホスホグリセリン酸の形成が影響を受け、ヘモグロビンの酸素親和性が高まり、チアノーゼが悪化する可能性がある。）Gresser（1981）が示したように、ミトコンドリア下粒子は、コハク酸の存在下でADPとヒ酸からアデノシン-5'-二リン酸-ヒ酸を合成する。このように、さまざまなメカニズムにより、ヒ酸は細胞呼吸を障害し、その後ATP形成を減少させる。[44]これは、曝露細胞で観察されたATP枯渇、ミトコンドリアと細胞の腫脹、肝細胞のグリコーゲン枯渇、肝臓、心臓、腎臓の脂肪変化の組織病理学的所見と一致している。
実験では、ラットの動物モデルで動脈血栓症が増強され、血小板中のセロトニンレベル、トロンボキサンA[2]、接着タンパク質が上昇し、ヒトの血小板でも同様の反応が見られた。[45]血管内皮への影響は、最終的にはヒ素誘導性一酸化窒素形成によって媒介される可能性がある。B細胞株TA3のリソソームプロテアーゼカテプシンLの阻害に必要な濃度よりも大幅に低い+3As濃度で、同じB細胞株でアポトーシスを誘発するのに十分であることが実証されたが、後者は免疫抑制効果を媒介するメカニズムである可能性がある。[46]
その共変異原性効果は、塩基およびヌクレオチド除去修復の妨害、最終的にはジンクフィンガー構造との相互作用によって説明できるかもしれない。[47]ジメチルアルシン酸（DMA(V)）は、ヒト上皮II型細胞において、5～100 mMのレベルで修復酵素を阻害し、DNA一本鎖切断を引き起こした。[48] [49]
MMA(III) と DMA(III) は、超らせん状の ΦX174 DNA を切断することで直接遺伝毒性があることも示されています。[50]ヒ素への曝露の増加は、染色体異常、 [51] 、小核[52] [53] 、姉妹染色分体交換の頻度の増加と関連しています。染色体異常の説明は、タンパク質チューブリンと有糸分裂紡錘体のヒ素に対する感受性です。組織学的観察により、細胞の完全性、形状、運動への影響が確認されています。[54]
DMA(III)は分子状酸素と反応して活性酸素種を形成することができる。結果として生じる代謝物はジメチルヒ素ラジカルとジメチルヒ素ペルオキシラジカルである。[55] アスコルビン酸を同時に投与した場合、DMA(III)とDMA(V)は両方ともウマの脾臓とヒトの肝臓フェリチンから鉄を放出することが示された。したがって、活性酸素種の形成が促進される可能性がある。[56] さらに、ヒ素は細胞の抗酸化物質、特にチオール基を含むものを枯渇させることで酸化ストレスを引き起こす可能性がある。上記のような活性酸素種やヒドロキシラジカル、スーパーオキシドラジカル、過酸化水素の蓄積は、低濃度では異常な遺伝子発現を引き起こし、高濃度では脂質、タンパク質、DNAの損傷を引き起こし、最終的に細胞死につながる。ラットの動物モデルでは、DMA(V) 投与後に尿中の 8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン (活性酸素種による DNA 損傷のバイオマーカー) の濃度が測定されました。対照レベルと比較すると、有意に増加していることが判明しました。[57]この理論は、ヒ素に曝露した個人の平均血清脂質過酸化物の上昇が、無機ヒ素およびメチル化代謝物の血中濃度と相関し、全血中の非タンパク質スルフィドリル (NPSH) 濃度と逆相関していることを発見した横断的研究によってさらに裏付けられています。[58]
別の研究では、全血中のヒ素濃度と血漿中の反応性酸化物質濃度の間に関連があり、血漿中の抗酸化物質とは逆の関係にあることがわかった。[59]後者の研究の知見は、メチル化が酸化ストレスに関する解毒経路である可能性があることを示している。結果によると、ヒ素メチル化能力が低いほど、血漿中の抗酸化能力レベルも低かった。Kitchin (2001) がレビューしたように、酸化ストレス理論は、ヒ素曝露に関連する好ましい腫瘍部位を説明できる。[60]肺には高い酸素分圧が存在し、DMA(III) は肺を介してガス状態で排泄されることを考慮すると、これは特別な脆弱性のもっともらしいメカニズムであると思われる。DMA が肝臓でのメチル化によって生成され、腎臓を介して排泄され、後に膀胱に蓄積されるという事実は、他の腫瘍の局在を説明できる。
DNAのメチル化に関しては、いくつかの研究では、Asとメチルトランスフェラーゼの相互作用が、過剰メチル化を介して腫瘍抑制遺伝子の不活性化につながると示唆している。また、SAMの不足により低メチル化が起こり、異常な遺伝子活性化が起こる可能性があると述べている。[61] Zhongら（2001）による実験では、ヒ素に曝露したヒト肺A549、腎臓UOK123、UOK109、およびUOK121細胞を使用して、メチル化感受性任意プライミングポリメラーゼ連鎖反応によって8つの異なるDNA断片が単離された。[62]断片のうち6つは過剰メチル化され、2つは低メチル化されていたことが判明した。[62] DNAメチルトランスフェラーゼmRNAおよび酵素活性のより高いレベルが検出された。[62]
キットイン（2001）は、細胞増殖と発癌につながる変化した成長因子のモデルを提唱した。[60]観察から、慢性的な低用量ヒ素中毒は、その急性毒性に対する耐性の増加につながることがわかっている。[63] [64] MRP1過剰発現肺腫瘍GLC4/Sb30細胞は、亜ヒ酸塩とヒ酸塩をほとんど蓄積しない。これは、MRP-1依存性排出を介して媒介される。[65]排出にはグルタチオンが必要であるが、ヒ素-グルタチオン複合体の形成は必要ではない。[66]
多くのメカニズムが提案されているが、慢性ヒ素中毒のメカニズムについては明確なモデルは提示されていない。毒性と発がん性の一般的な現象は、組織特異的である可能性がある。発がんモードに関する現在のコンセンサスは、主に腫瘍プロモーターとして作用するというものである。その共発がん性はいくつかのモデルで実証されている。しかし、慢性的にヒ素にさらされたアンデスの集団（最も極度に紫外線にさらされた集団）は、慢性的なヒ素への曝露で皮膚がんを発症しないといういくつかの研究結果は不可解である。[67]
キネティクス
無機ヒ素には、還元型（三価As(III)）と酸化型（五価As(V)）の2つの形態があり、組織や体液に吸収され蓄積される。[68]肝臓では、ヒ素の代謝には酵素的および非酵素的メチル化が関与しており、哺乳類の尿中に最も頻繁に排泄される代謝物（90%以上）はジメチルヒ素酸またはカコジル酸（DMA(V)）である。[69]ジメチルヒ素はエージェントブルーとしても知られ、ベトナム戦争で除草剤として使用された。
ヒトでは、無機ヒ素はグルタチオンを使用して非酵素的に五酸化二ヒ素から三酸化二ヒ素に還元されるか、酵素によって媒介されます。五酸化二ヒ素から三酸化二ヒ素への還元により、毒性と生物学的利用能が増加します。メチル化はメチルトランスフェラーゼ酵素によって起こります。S-アデノシルメチオニン（SAM）はメチル供与体として機能する可能性があります。さまざまな経路が使用され、主な経路は細胞の現在の環境によって異なります。[70]結果として生じる代謝物はモノメチルアルソン酸、MMA(III) とジメチルアルシン酸、DMA(III) です。
メチル化は解毒プロセスと考えられてきたが[誰が？ ]、 +5 As から +3 As への還元は代わりに生体活性化[明確化が必要]と考えられる。[71]もう一つの提案は、五価有機ヒ素は無機五価ヒ素よりもチオール基に対する親和性が低いため、「As[III] 中間体が蓄積されない」場合、メチル化は解毒である可能性があるというものである。 [70] Gebel (2002) は、メチル化は排泄を加速させることによる解毒であると述べた。[72]発がん性に関しては、メチル化は毒性とみなされるべきであると示唆されている。[60] [73] [74]
ヒ素、特に+3Asは、単一のスルフィドリル基に結合するが、近接する スルフィドリル基との親和性が高いため、さまざまなタンパク質と反応してその活性を阻害する。また、非必須部位でのヒ素の結合が解毒に寄与する可能性があると提案されている。[75]ヒ素は、グルタチオン還元酵素[76]やチオレドキシン還元酵素[77]などのジスルフィド酸化還元酵素ファミリーのメンバーを阻害する。
残りの非結合ヒ素（10%以下）は細胞内に蓄積し、時間が経つと皮膚がん、膀胱がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、前立腺がんを引き起こす可能性があります。[69]ヒトにおけるヒ素の毒性の他の形態は、血液、骨髄、心臓、中枢神経系、胃腸、性腺、腎臓、肝臓、膵臓、皮膚組織で観察されています。[69]
成人におけるヒ素の急性最小致死量は70～200mgまたは1mg/kg/日と推定されている。[78]
熱ショック反応
もう一つの側面は、ヒ素の影響と熱ショック反応の類似性である。短期間のヒ素曝露は、27、60、70、72、90、110 kDaの熱ショックタンパク質を誘導するシグナル伝達、ならびにメタロチオネイン、ユビキチン、マイトジェン活性化[MAP]キナーゼ、細胞外調節キナーゼ[ERK]、c-jun末端キナーゼ[JNK]およびp38に影響を及ぼします。[54] [79] JNKとp38を介して、通常は成長因子やサイトカインによって活性化されるc-fos、c-jun、egr-1を活性化します。[54] [80] [81]影響は投与計画に大きく依存し、逆の場合もあります。
Del Razo (2001) がレビューしたいくつかの実験で示されているように、低レベルの無機ヒ素によって誘発される活性酸素種は、活性化タンパク質 1 (AP-1) と核因子 κB ( NF-κB ) の転写と活性を増加させ (おそらく MAPK レベルの上昇によって促進される)、その結果 c-fos/c-jun が活性化され、炎症誘発性および成長促進性サイトカインが過剰に分泌され、細胞増殖が刺激されます。[79] [82] Germolec ら (1996) は、ヒ素に汚染された飲料水に慢性的に曝露した人の皮膚生検で、サイトカイン発現と細胞増殖が増加していることを発見しました。[83]
AP-1とNF-κBの増加は明らかにmdm2タンパク質の上方制御をもたらし、p53タンパク質レベルを低下させる。[84]したがって、p53の機能を考慮すると、p53の欠乏は発癌に寄与する突然変異のより速い蓄積を引き起こす可能性がある。しかし、高レベルの無機ヒ素はNF-κBの活性化と細胞増殖を阻害する。Huらの実験（2002）では、+3亜ヒ酸ナトリウムへの急性（24時間）曝露後にAP-1とNF-κBの結合活性が上昇したのに対し、長期曝露（10～12週間）では逆の結果が得られた。[85]著者らは、前者は防御反応として解釈できるが、後者は発癌につながる可能性があると結論付けている。[85]矛盾する結果と関連するメカニズムの仮説が示すように、シグナル伝達に対するヒ素の急性および慢性の影響には違いがあるが、これはまだ明確には理解されていない。[要出典]
酸化ストレス
研究では、ヒ素によって生成される酸化ストレスが、核内転写因子PPAR、AP-1、NF-κBのシグナル伝達経路を阻害する可能性があることが実証されています。[69] [85] [ 86]炎症誘発性サイトカインIL-8とTNF-α [ 69] [85 ] [86] [87] [88] [89] [90] [91]酸化ストレスによるシグナル伝達経路の阻害は、細胞増殖、メタボリックシンドロームX、グルコース恒常性、脂質代謝、肥満、インスリン抵抗性、炎症、および2型糖尿病 に関連する生理学的プロセスに影響を及ぼす可能性があります。 [92] [93] [94]最近の科学的証拠は、脂肪酸のω-水酸化、炎症誘発性転写因子（NF-κBおよびAP-1）、炎症誘発性サイトカイン（IL-1、-6、-8、-12、およびTNF-α）、細胞接着分子（ICAM-1およびVCAM-1）、誘導性一酸化窒素合成酵素、炎症誘発性一酸化窒素（NO）、および抗アポトーシス因子の阻害におけるPPARの生理学的役割を解明した。[69] [87] [92] [94] [95]
疫学的研究では、ヒ素に汚染された飲料水の慢性的な摂取と2型糖尿病の発症率との間に相関関係があることが示唆されている。[69]治療薬にさらされたヒトの肝臓は、肝硬変ではない門脈圧亢進症、線維症、肝硬変を呈することがある。 [ 69]しかし、文献ではヒ素と2型糖尿病の発症との因果関係を示す科学的証拠が不十分である。[69]
診断
環境や職業上の過剰な曝露をモニタリングするため、入院患者の中毒診断を確認するため、または致命的な過剰摂取の場合の法医学的調査に役立てるために、血液や尿中のヒ素を測定することがあります。分析技術の中には、ヒ素の有機形態と無機形態を区別できるものがあります。有機ヒ素化合物は尿中に変化しない形で排出される傾向がありますが、無機形態は尿中に排泄される前に体内で主に有機ヒ素化合物に変換されます。米国の労働者の現在の生物学的曝露指数は尿中総ヒ素 35 μg/L ですが、健康な人が魚介類の食事を摂取すると簡単に超えてしまう可能性があります。[96]
血液、尿、毛髪、爪に含まれるヒ素を測定することで中毒を診断する検査があります。尿検査は、過去数日間のヒ素曝露を調べる最も信頼性の高い検査です。急性曝露の正確な分析のためには、尿検査は24～48時間以内に行う必要があります。毛髪と爪の検査では、過去6～12か月間の高濃度ヒ素曝露を測定できます。これらの検査により、平均以上のヒ素曝露があったかどうかを判断できます。ただし、体内のヒ素濃度が健康に影響するかどうかは予測できません。[97]慢性ヒ素曝露は、短期間またはより孤立した曝露よりも長い期間体内に留まり、ヒ素の摂取後より長い期間で検出できるため、曝露源を特定する上で重要です。
毛髪は血液から微量元素を蓄える能力があるため、ヒ素曝露の潜在的な生物指標となる。毛髪に取り込まれた元素は毛髪の成長中もその位置を維持する。したがって、曝露の一時的推定には、毛髪の組成分析を一本の毛髪で行う必要があるが、これは数本の毛髪を均質化して溶解する必要がある旧来の技術では不可能である。このタイプのバイオモニタリングは、シンクロトロン放射に基づくX線蛍光分光法や微粒子誘起X線放出などの新しい微量分析技術によって実現されている。高度に焦点を絞った強力なビームは、生物学的サンプル上の小さな点を研究し、化学種とともにミクロレベルまでの分析を可能にする。ある研究では、この方法を使用して、急性前骨髄球性白血病患者に対する亜ヒ酸酸化による治療前、治療中、治療後のヒ素レベルを追跡した。[98]
処理
キレート化
ジメルカプロールとジメルカプトコハク酸は、ヒ素を血液タンパク質から隔離するキレート剤であり、急性ヒ素中毒の治療に使用されます。最も重要な副作用は高血圧です。ジメルカプロールはスクシマーよりもかなり毒性が強いです。[要出典] [99]ジメルカプトコハク酸モノエステル、例えばMiADMSAは、ヒ素中毒の有望な解毒剤です。[100]
栄養
カリウムを補給すると、三酸化ヒ素による生命を脅かす心拍リズム障害のリスクが減少します。[101]
歴史
紀元前3000年頃からヒ素が採掘され、青銅の合金に銅が添加されていましたが、ヒ素の使用による健康への悪影響から、代替品として錫が発見されたことでヒ素の使用は中止されました。[104]
毒物としての存在に加えて、ヒ素は何世紀にもわたり薬としても使われてきました。伝統的な中国医学の一部として2,400年以上も使用されてきました。[105]西洋では、ペニシリンが導入される前は、サルバルサンなどのヒ素化合物が梅毒の治療に広く使用されていました。最終的には、治療薬としてサルファ剤に、そして他の抗生物質に置き換えられました。ヒ素は多くの強壮剤（または「特許医薬品」）の成分でもありました。
さらに、エリザベス朝時代には、酢、チョーク、ヒ素の混合物を局所的に塗布して肌を白くする女性もいました。ヒ素の使用は肌の老化やしわを防ぐためでしたが、ヒ素の一部は必然的に血流に吸収されました。[要出典]
アメリカのビクトリア朝時代（19世紀後半）には、アメリカの新聞に、ほくろやニキビなどの顔のシミを消す効果があると謳う「ヒ素配合の美白ウエハース」の広告が掲載された。 [103]
いくつかの顔料、特に有名なエメラルド グリーン(他のいくつかの名前でも知られています) は、ヒ素化合物をベースとしていました。これらの顔料に過剰にさらされると、芸術家や職人が偶発的に中毒を起こすことがよくありました。
ヒ素は中世とルネサンス期に、特にイタリアの支配階級の間で殺人に好まれた手段となった。症状が当時一般的だったコレラの症状に似ているため、ヒ素中毒はしばしば見過ごされた。 [106] : 63 19世紀までに、ヒ素は「相続の粉」というあだ名が付けられたが、これはおそらくせっかちな相続人が相続を確実にしたり早めたりするためにヒ素を使うことが知られていたか、疑われていたためだろう。[106] : 21 また、19世紀には家庭内暴力の状況で一般的な殺人手法でもあり、例えばレベッカ・コパンは「コーヒーにヒ素を入れる」ことで夫を毒殺しようとした。[107]
第一次世界大戦後のハンガリーでは、ハエ取り紙を煮沸して抽出したヒ素が、ナジレフの天使製造者らによる推定300件の殺人に使用された。
中国の帝政では、三酸化ヒ素と硫化物は殺人や王族や貴族の死刑に使われた。法医学的調査により、光緒帝（ 1908年没）は西太后か袁世凱総督の命令によりヒ素で殺害されたと判明している。同様に、古代朝鮮、特に朝鮮王朝では、ヒ素硫黄化合物は賜藥（サヤク、毒薬）の主成分として使われていた。賜藥は高名な政治家や王族の死刑に使われた毒物である。[108]死刑囚の社会的、政治的な重要性から、これらの事件の多くは十分に記録されており、しばしば『朝鮮王朝実録』に記されている。また、ドラマチックな性質のため、歴史ドラマのテレビシリーズで描かれることもある。 [109]
井戸水によるヒ素中毒の最悪の事件の一つはバングラデシュで発生し、世界保健機関はこれを「史上最大の集団中毒」と呼び[110]、大きな公衆衛生上の懸念として認識した。インドのガンジス川・ブラマプトラ川平野とバングラデシュのパドマ・メグナ川平野の汚染は、人体への悪影響を示した[111] 。
2007年にペルーで起きたカランカス隕石衝突事件を目撃した人々が経験した病気は、地下水への曝露によるヒ素中毒が原因であると考えられている。地元住民は、地面に衝突したコンドライト隕石によって生じた高熱と圧力によって沸騰した地下水から発生したヒ素に汚染された蒸気を吸い込んだのである。[112]
立法
米国では1975年に、安全飲料水法に基づき、米国環境保護庁が国家暫定飲料水基準のヒ素（無機汚染物質-IOC）濃度を0.05 mg/L（50ppb）と定めた。[113]
長年にわたり、飲料水中のヒ素と皮膚がんの用量依存的影響が多くの研究で報告されてきた。がん性疾患および非がん性疾患による新たな症例や死亡を防ぐため、安全飲料水法は環境保護庁にヒ素濃度の見直しを指示し、最大汚染レベル（MCL）を指定した。MCLは、コスト、利点、および適切な処理技術を使用して汚染物質を検出し除去する公共水道システムの能力を考慮して、可能な限り健康目標に近い値に設定されている。[113] [114]
2001年、環境保護庁は飲料水中のヒ素の基準値をMCL 0.01 mg/L（10 ppb）に引き上げ、コミュニティ給水システムと非一時的非コミュニティ給水システムの両方に適用しました。[113]
他の国では、ガイドライン値に基づいて国の飲料水基準を策定する際に、潜在的な曝露に影響を与えるさまざまな地理的、社会経済的、食事的、その他の条件を考慮する必要がある。これらの要因により、ガイドライン値とはかなり異なる国の基準が定められる。インドやバングラデシュなどの国では、代替水源がない場合のヒ素の許容限度は0.05 mg/Lである。[115] [116]
実施上の課題
ヒ素除去技術は、飲料水からヒ素を除去するために調整された伝統的な処理プロセスです。沈殿プロセス、吸着プロセス、イオン交換プロセス、分離（膜）プロセスなどの一部の除去プロセスは技術的には実行可能かもしれませんが、コストが高すぎる可能性があります。[113]
発展途上国にとっての課題は、そのような技術に資金を提供する手段を見つけることです。たとえば、環境保護庁は、MCL規則を施行するための処理、監視、報告、記録保持、管理にかかる国内の年間総費用を約1億8,100万ドルと見積もっています。費用の大部分は、公共水道システムにおけるヒ素の削減に必要な処理技術の導入と運用に起因しています。[117]
妊娠
地下水によるヒ素への曝露は、周産期を通じて非常に懸念されています。妊婦は、有害な結果のリスクがあるだけでなく、子宮内での曝露によって胎児に健康上のリスクも及ぼすため、高リスク集団です。
周産期のヒ素曝露と乳児死亡率の間には用量依存的な関係があり、高濃度に曝露された人や長期間曝露された人から生まれた乳児は死亡率が高くなります。[118]
研究によると、妊娠中に地下水からヒ素を摂取すると、腹痛、嘔吐、下痢、皮膚の色素変化、がんなど、妊婦に危険が及ぶことがわかっています。[119]また、研究では、ヒ素への曝露により、低出生体重、低出生サイズ、乳児死亡率、その他さまざまな乳児の結果も引き起こされることが実証されています。[119] [120]出生率やサイズの低下など、これらの影響の一部は、妊娠中のヒ素による体重増加の影響によるものである可能性があります。[120]
参照
- 2007年ペルー隕石事件–隕石の衝突がヒ素中毒を引き起こしたと考えられている
- メアリー・アン・コットン– 連続ヒ素中毒者
- フェリシア・ドロテア・ケイト・ドーバー– ヒ素中毒者
- ジェームズ・マーシュ（化学者） –ヒ素を検出するためのマーシュテストを発明した
- 東六ヒ素病
- 赦免者の物語–ネズミ殺しを題材にしたチョーサー風の物語
- ボヴァリー夫人– ヒ素による架空の自殺
- ムツェンスク郡のマクベス夫人（中編小説） - ヒ素入りネズミ毒による架空の殺人
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さらに読む
- 慢性ヒ素中毒のアトラス (カラー) (2010)、堀田信行、菊池一郎、古城康子、熊本県桜ヶ丘病院、ISBN 978-4-9905256-0-6。
- 2011 年に Social Medicine 誌に掲載された記事では、ヒ素中毒と闘うためのコミュニティ介入について論じています。「医療を超えて、バングラデシュの農村部におけるヒ素中毒」
- DJ ヴォーンと DA ポリア (2013): ヒ素 – 再び考える偉大な毒物。Elements 9、315–316。PDF (2013 年の世界情勢の最新情報)