アンジオテンシンII受容体遮断薬

アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）は、正式にはアンジオテンシンII受容体1型（AT ₁）拮抗薬^[1]であり、アンジオテンシン受容体拮抗薬^{[2] [3]} としても知られ、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、またはAT ₁受容体拮抗薬は、アンジオテンシンII受容体1型（AT ₁ ）に結合して阻害し、それによってレニン-アンジオテンシン系の細動脈収縮とナトリウム保持効果を阻害する医薬品のグループです。^[4]

主な用途は高血圧、糖尿病性腎症（糖尿病による腎臓障害）、うっ血性心不全の治療です。ACE阻害薬と比較して、AT1受容体の活性化を選択的に阻害し、アンジオテンシンII_の結合を防ぎます。^[4]

ARBと類似の作用を持つACE阻害薬はともに、左心不全を伴う高血圧症患者の第一選択の降圧薬として適応がある。^[5]しかし、ARBはACE阻害薬に比べて副作用が少ないようである。^[5]

アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、主に持続性および/または乾性咳嗽のために患者がACE阻害薬療法に耐えられない高血圧の治療に使用されます。^{[6]これらの薬は}ブラジキニンや他のキニン の分解を阻害しないため、 ACE阻害薬療法を制限する持続性乾性咳嗽や血管性浮腫に関連することはまれです。 ^{[要出典]最近では、ACE阻害薬療法に耐えられない患者の}心不全 の治療に、特にカンデサルタンが使用されています。イルベサルタンとロサルタンは、2型糖尿病を伴う高血圧患者に効果があることを示す試験データがあり、^{[要出典] 、}糖尿病性腎症の進行を遅らせる可能性があります。^[要出典] 1998年の二重盲検試験では、「リシノプリルはインスリン感受性を改善したが、ロサルタンは影響を及ぼさなかった」ことがわかりました。^[7]カンデサルタンは、片頭痛の予防治療に実験的に使用されています。^{[8] [9]}リシノプリルは片頭痛の予防においてカンデサルタンよりも効果が低いことが分かっています。^[10]

アンジオテンシンII受容体拮抗薬は血圧コントロールに関して効力が異なり、最大用量では統計的に異なる効果を示します。^[11] 臨床診療で使用する場合、使用される特定の薬剤は、必要な反応の程度に応じて異なる場合があります。

これらの薬剤の中には尿酸排泄促進作用を持つものがある。^{[12] [13]}

アンジオテンシンIIはAT1受容体を刺激することで主要なストレスホルモンとなり、（ARB）はこれらの受容体を遮断することで降圧効果を誘発するため、ストレス関連疾患の治療に考慮される可能性_がある。^[14]

2008年、これらの薬剤はアルツハイマー病（AD）と顕著な負の相関関係にあることが報告された。米国退役軍人省のシステムによる500万人の患者記録の遡及的分析では、一般的に使用されているさまざまなタイプの降圧剤が、ADの結果に非常に異なる結果をもたらすことがわかった。アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）を服用している患者は、他の降圧剤を使用している患者よりもADを発症する可能性が35～40％低かった。^{[15] [16]}

1968年の脳卒中患者を対象とした回顧的研究では、ARBによる脳卒中前治療は脳卒中の重症度の軽減と転帰の改善の両方に関連している可能性があることが明らかになりました。この結果は、ARBが脳保護効果を発揮することを示唆する実験データと一致しています。^[17]

このクラスの薬剤は通常忍容性が良好です。一般的な薬物有害反応（ADR）には、めまい、頭痛、高カリウム血症などがあります。治療に関連するまれなADRには、初回投与時の起立性低血圧、発疹、下痢、消化不良、肝機能異常、筋けいれん、筋肉痛、背部痛、不眠症、ヘモグロビン値の低下、腎機能障害、咽頭炎、鼻づまりなどがあります。^[18]ランダム化比較試験に基づく2014年のコクラン系統的レビューでは、ACE阻害薬を服用している患者とARBを服用している患者を比較した場合、ACE阻害薬患者と比較して、有害事象のために試験から脱落したARB患者の方が少なかったと報告されています。^[19]

このクラスを使用する主な理由の1つは、ACE阻害薬療法に伴う持続的な乾いた咳や血管性浮腫を回避することですが、まれにこれらの症状が発生することもあります。さらに、ACE阻害薬療法で血管性浮腫を経験した患者では、交差反応のリスクもわずかにあります。^[18]

アンジオテンシン II 受容体拮抗薬が心筋梗塞(MI または心臓発作)のリスクをわずかに高めるかどうかという問題は現在調査中です。いくつかの研究では、ARB が MI のリスクを高める可能性があることが示唆されています。 ^[20]しかし、他の研究では、ARB が MI のリスクを高めないことがわかりました。^[21]現在までに、ARB が心筋梗塞のリスクを高める傾向があるかどうかについてのコンセンサスは得られておらず、さらなる調査が進行中です。^{[更新が必要]}

_{実際、AT 1}遮断の結果、ARB は負のフィードバックループを切り離すことで、アンジオテンシン II レベルをベースラインより数倍上昇させます。循環アンジオテンシン II レベルの上昇は、AT ₂受容体の拮抗のない刺激をもたらし、さらに上方制御されます。しかし、最近のデータでは、AT _{2受容体刺激は以前に提案されたほど有益ではなく、成長促進、}線維化、および肥大を媒介し、動脈硬化促進および炎症誘発効果を誘発することにより、特定の状況下では有害である可能性さえあることが示唆されています。^{[22] [23] [24]}

2010年に発表された研究では、「ランダム化比較試験のメタ分析により、ARBは新たな癌診断のリスクがわずかに増加することが示唆されている。データが限られているため、各薬剤に関連する癌の正確なリスクについて結論を導くことはできない。これらの知見はさらなる調査を必要とする」と結論づけられている。^[25] その後、米国食品医薬品局（FDA）がARBと他の治療法を比較した31のランダム化比較試験のメタ分析を行ったところ、ARBを投与された患者における新規癌、癌関連死亡、乳癌、肺癌、または前立腺癌のリスク増加の証拠は見つからなかった。^[26] 2013年、米国退役軍人省が100万人を超える退役軍人の経験について行った比較有効性研究では、肺癌^[27]と前立腺癌のいずれについてもリスク増加は見られなかった。^[28]研究者らは次のように結論付けている。「この大規模な米国退役軍人全国コホートでは、ARBの新規使用者と非使用者とを比較して肺がんリスクが増加するという懸念を裏付ける証拠は見つかりませんでした。私たちの研究結果はARBの保護効果と一致していました。」^[27]

2013 年 5 月、食品医薬品局の上級規制当局者で医療チームリーダーのトーマス A. マルチニアック氏は、FDA の公式結論であるがんリスクの増加はないという結論とは反対に、入手可能な FDA データを患者ごとに調べた結果、ARB 患者はプラセボや他の薬を服用した患者と比較して肺がんリスクが約 24% 増加するという結論に達したことを公表した。マルチニアック氏が批判したことの 1 つは、以前の FDA メタ分析では肺がんががんとしてカウントされていなかったということである。マルチニアック氏は、調べた 11 件の研究のうち 10 件の研究で、ARB 群の方が対照群よりも肺がん症例が多かったと述べた。マルチニアック氏を含む医薬品評価部門の責任者であるエリス アンガー氏は、この苦情を「陽動作戦」と呼び、インタビューで「国民に新しいことを話す理由はない」と述べたと伝えられている。この論争に関する記事で、ウォール ストリート ジャーナルは他の 3 人の医師にインタビューして意見を聞いた。 1人は「ARBが癌のリスクを高めることは間違いない」と考え、1人は懸念しており、より多くのデータを見たいと考え、3人目は関連性がないか、検出が難しく、頻度が低い関係であると考えていた。^[29]

2016年に148,334人の患者を対象に行われたメタアナリシスでは、ARBの使用に関連する癌の発生率に有意差は見られませんでした。^[30]

ARB は、糖尿病および高血圧の既往歴のある患者に対して、ARB を投与しなくても腎疾患の発症を予防する効果があるが、[ ^31]既存のタンパク尿、腎動脈狭窄、高血圧性腎硬化症、心不全、多発性嚢胞腎、慢性腎臓病、間質性線維症、巣状分節性糸球体硬化症、または ARB で治療したが依然として臨床的に高血圧が存在している状態で腎臓への血管が異常に狭くなり、臓器への酸素および栄養の供給が妨げられるようなあらゆる状態のある患者では、糸球体濾過率の低下による血清クレアチニン値の上昇など、腎機能を悪化させる可能性がある。 ^{[32] [33] [34] [35] [36] [37] [31] [過剰な引用]}

ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、フィマサルタンにはテトラゾール基（窒素 4 個と炭素 1 個からなる環）が含まれます。ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、およびテルミサルタンには、1 つまたは 2 つのイミダゾール基 が含まれます。

これらの物質は AT ₁受容体拮抗薬であり、アンジオテンシン II AT ₁受容体の活性化を阻害します。AT _{1受容体は、血管の}平滑筋細胞、副腎の皮質細胞、およびアドレナリン神経シナプスに存在します。AT _{1受容体の阻害は、}血管拡張を直接引き起こし、バソプレシンの分泌を減少させ、アルドステロンの生成と分泌を減少させるなどの作用をもたらします。これらの相乗効果により血圧が低下します。^[要出典]

このクラスの各 ARB の特定の有効性は、3 つの薬力学(PD) および薬物動態(PK) パラメータの組み合わせによって決まります。有効性には、3 つの主要な PD/PK 領域が有効なレベルで必要です。3 つの特性のパラメータは、重複を排除してコンセンサス値に到達し、下のような表にまとめる必要があります。コンセンサス値は現在、ばらつきがあります。^{[引用が必要]}

トラフ レベルでの昇圧抑制— これは、アンジオテンシン II の血圧上昇 (「昇圧」) 効果の遮断または抑制の程度に関係します。ただし、昇圧抑制は、血圧降下 (BP) 効果そのものの尺度ではありません。米国食品医薬品局(FDA) の添付文書 (PI) に記載されている、ARB の 24 時間後のこの効果の抑制率は、次のとおりです。

• バルサルタン – 80 mgで30%
• テルミサルタン – 80 mgで40%
• ロサルタン – 100 mgで25～40%
• イルベサルタン – 150 mg で 40%。 60% 300mg
• アジルサルタン – 32 mgで60%
• オルメサルタン – 20 mgで61%、40 mgで74%

特定のARBの結合親和性におけるAT ₁とAT ₂の比は以下の通りである。しかし、AT ₁親和性対AT ₂は血圧反応の有意な指標ではない。^[38]

• ロサルタン – 1000倍^{[引用が必要]}
• テルミサルタン – 3000倍^{[引用が必要]}
• イルベサルタン – 8500倍^[要出典]
• カンデサルタン – 10000倍以上^{[引用が必要]}
• オルメサルタン – 12500倍^[要出典]
• バルサルタン – 30000倍^{[39] [40]}
• サプリサルタン – ??? ^[41]

テルミサルタンとエプロサルタンを除くほぼすべてのARBにはビフェニルテトラゾール部分が含まれています。^[40]

ロサルタンは複素環イミダゾールを有し、バルサルタンは非平面アシル化アミノ酸を有する。^[40]

^{[53] [54] [55] [56] [57]}

_{AT 1}をコードするAgtr1a遺伝子のノックアウトにより、マウスの寿命が対照群と比較して26%も著しく延長する。そのメカニズムとしては、酸化ダメージ（特にミトコンドリア）の減少と腎臓の生存促進遺伝子の過剰発現が考えられる。ARBにも同じ効果があると思われる。^{[58] [59]}

^{ロサルタンなどの抗レトロウイルス薬（ARB）は、筋肉、 [60]、}肝臓、^[61]、心臓、^[62]、腎臓^[63]の線維化を抑制または軽減することが示されている。

2003年に行われたカンデサルタンとバルサルタンを用いた研究では、拡張した大動脈根部のサイズを縮小させる能力が実証された。^[64]

2018年6月、米国食品医薬品局（FDA）は、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の医薬品であるバルサルタン、ロサルタン、イルベサルタンに微量のNDMAおよびNDEA不純物が含まれていることを発見した。^{[65] [66] [67] [68] [69] FDAは、「2018年6月、FDAは1社の[70]} API製造業者から、N-ニトロソジメチルアミン（NDMA）と特定される不純物の存在について通知を受けた。それ以来、FDAは、バルサルタンおよびARBクラスの他の医薬品の複数のAPI製造業者のAPIに、N-ニトロソジエチルアミン（NDEA）などの他の種類のニトロソアミン化合物が許容できないレベルで含まれていることを確認した」と述べた。^[71] 2018年、FDAは業界に対して不純物の評価および管理方法に関するガイダンスを発行した。^[72]

2020年8月、欧州医薬品庁（EMA）は、販売承認保有者に対し、ヒト用医薬品にニトロソアミン不純物が存在しないようにする方法に関するガイダンスを提供し、すべての化学的および生物学的ヒト用医薬品についてニトロソアミンの存在の可能性を検討し、リスクのある製品を検査するよう求めた。^[73]

2020年11月、EMAのヒト用医薬品委員会（CHMP）は、サルタン薬中のニトロソアミン不純物を制限するための推奨事項を、他のクラスの医薬品に対して発行した推奨事項と整合させました。 ^[74]主な変更点は、以前は有効成分に適用されていたニトロソアミンの制限値に関するもので、現在は完成品（錠剤など）に適用されます。^[74]国際的に合意された基準（ICH M7（R1））に基づくこれらの制限値は、サルタン薬中のニトロソアミンによるがんの過剰リスクが、生涯にわたって治療のために薬を服用している人の場合、10万人に1人未満であることを保証するはずです。^[74]

これらのサルタン系薬剤は特定の環構造（テトラゾール）を有しており、その合成によりニトロソアミン不純物が形成される可能性がある。^{[74] [75]}この環を持たない他のサルタン系薬剤、例えばアジルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタンは今回のレビューには含まれていないが、その後の他の薬剤のレビューではカバーされている。^[74]

FDAは2024年9月にニトロソアミン不純物に関する改訂ガイドラインを発行した。^[76]

2021年4月、欧州医薬品品質局（EDQM）は、テトラゾール含有サルタンに非ニトロソアミン不純物（具体的にはアジド化合物）が混入するリスクがあると警告した。 ^{[77] 2021年9月、EDQMは調査の結果、ロサルタンにのみ存在する新たなアジド汚染物質（ロサルタンアジドまたはロサルタンアジド不純物）が明らかになり、}エイムズ試験で変異原性があることが判明したと発表した。^[78]

2021年後半から2022年にかけて、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタンにアジド不純物が混入している事例が複数件検出され、オーストラリア^[79] 、ブラジル^{[80] 、欧州（スイスを含む）[ 81} ]で調査から市場撤退、予防的回収に至るまでの規制対応が促された。^[82]

テバ製薬は、これらの不純物による将来の汚染を防ぐためにロサルタンの製造工程を変更すると発表しました。 ^[81 ]また、インドのAPI製造業者であるIOLケミカルズアンドファーマシューティカルズは、アジド汚染物質を含まないように設計されたロサルタンの新しい合成法の特許を申請しました。^[83]

• 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)のアンジオテンシン II タイプ 1 受容体遮断薬
• 「医薬品中のニトロソアミン不純物：ガイダンス」カナダ保健省2022年4月4日