チロシン血症I型

チロシン血症I型
その他の名前	遺伝性チロシン血症I型、HT1
チロシン分解経路における酵素フマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ（FAH）の変異
専門	肝臓学、腎臓学、神経学
症状	発育不全、肝臓肥大、発熱、嘔吐、下痢
通常の発症	変動あり、通常は生後2年以内
間隔	生涯
原因	遺伝性（常染色体劣性）
診断方法	乾燥血液スポット検査、尿検査、遺伝子検査
処理	食事制限、ニチシノン、肝臓移植
薬	ニチシノン
予後	治療後6年生存率は93%
頻度	1,850 分の 1 (ケベック州サグネ・ラック・サン・ジャン地域)

チロシン血症I型は、アミノ酸チロシンの代謝を阻害する遺伝性疾患であり、主に肝臓、腎臓、末梢神経に障害をもたらします。^[1]細胞がチロシンを処理できないと、慢性肝障害を引き起こし、最終的には肝不全、腎疾患、くる病を引き起こす可能性があります。成長不良や肝臓腫大などの症状は、この疾患の臨床所見と関連しています。^[2]新生児スクリーニングで検出されず、症状が現れる前に管理が開始されない場合、通常、生後2年以内に臨床症状が現れます。この疾患の重症度は症状発現の時期と相関しており、早いほど重症です。^{[1]臨床症状が現れる前に}新生児スクリーニングで診断され、食事療法と薬物療法で適切に管理されれば、正常な成長と発達が可能です。

チロシン血症 I 型は、酵素フマリルアセト酢酸加水分解酵素 (FAH)をコードする遺伝子の両方のコピーの変異によって引き起こされる常染色体劣性疾患です。FAH は、フマリルアセト酢酸からフマル酸とアセト酢酸への変換を触媒する代謝酵素です。主に肝臓と腎臓で発現しています。FAH 活性の喪失は、チロシン分解経路に特定の代謝中間体の蓄積をもたらします。^[2]これらの化合物は細胞に有毒であり、高濃度では遺伝子発現の差異とアポトーシスを引き起こします。^[2] HT1 は、この経路の代謝物の 1 つであるスクシニルアセトン(SA)の高レベルが血液と尿サンプルで検出された場合に診断されます。^[1]

チロシン血症I型に治療法はありませんが、食事制限と薬物療法で病気の管理が可能です。診断が疑われるか確定したら、チロシンとフェニルアラニンの少ない食事を無期限に摂取します。さらに、肝臓と腎臓の損傷を防ぎ、これらの臓器の正常な機能を促進するために、ニチシノン（商品名オルファディン）という薬が処方され、無期限に継続されます。^[1]ニチシノンが開発される前は、HT1の治療法は食事制限と肝臓移植のみでした。^[2]

チロシン血症 I 型は、ケベック州のサグネ＝ラック・サン＝ジャン地域で特に多く、出生数 1,850 人に 1 人の割合で発症します。この病気はフランス系カナダ人に最も多く見られ、この発症頻度は創始者効果によるものと考えられています。^[3]チロシン血症には他に 5 つのタイプが知られており、いずれも人体のチロシン代謝を乱します。これらは症状と遺伝的原因によって区別されます。^[2]

1型チロシン血症は、典型的には乳児期に発育不全および肝腫大として現れる。主な影響は進行性の肝機能障害および腎機能障害である。肝疾患は肝硬変、抱合型高ビリルビン血症、AFP上昇、低血糖および凝固異常を引き起こす。これにより黄疸、腹水および出血が生じる可能性がある。肝細胞癌のリスクも高まる。^[要出典]腎機能障害はファンコニ症候群として現れる：腎尿細管性アシドーシス、低リン血症およびアミノ酸尿。心筋症、神経学的および皮膚学的症状も起こり得る。尿はキャベツまたは腐ったバターの臭いがする。^[4]

チロシン血症 1 型の症状の発現時期は、急性、亜急性、慢性の 3 つのカテゴリに分類されます。^{[引用が必要]}

急性分類は、典型的には生後から6ヶ月齢の間に臨床的に現れる。急性症例の一般的な症状は、血液凝固因子の形成の欠如を特徴とする合成肝不全である。この段階では、発熱、嘔吐、出血傾向の増加、敗血症の兆候としての血便を伴う下痢を伴う感染症にかかりやすい。その他の症状には、肝臓の肥大、黄疸、腹水過剰などがある。^{[1] [2]}

亜急性の症例は生後6か月から1年の間に発症し、肝疾患の重症度はある程度軽減されます。また、肝臓と脾臓の肥大に加えて、血液凝固因子に関する肝臓の合成機能が低下します。乳児は病気によって成長が制限されるため、発育不全を示すこともあります。この成長障害は、骨が軟化するくる病として現れることがあります。 ^{[1] [2]}

最後の分類である慢性HT1は、生後1年以降に症状が現れます。この時点までの病気の経過により、肝臓に影響を与えるさまざまな病気が発生する可能性があります。慢性肝疾患の結果として、肝硬変、肝不全、または肝臓がんが発生する可能性があります。この分類でよく見られるその他の症状には、心筋症、腎疾患、急性神経学的危機などがあります。^{[1] [2]}

肝臓は、肝細胞におけるフマリルアセト酢酸加水分解酵素 (FAH) 遺伝子の高発現により、チロシン血症 I 型に最も影響を受ける臓器です。肝臓による血液凝固因子の産生が阻害され、血友病様症状を引き起こします。急性肝不全は、特に幼少期によく見られます。さらに、肝臓でのアルブミン合成に欠陥があり、低アルブミン血症につながる可能性があります。病気が進行すると、肝硬変がよく見られます。これにより、脂肪肝になり、肝臓組織の瘢痕化の影響を受けた領域に腫瘍が発生する可能性があります。これらの瘢痕は結節として知られています。^[2]治療を受けない患者では、肝細胞癌 (HCC) を発症する確率は 37% です。 ^[5]

多くの患者は腎機能障害と神経症状を呈する。肝細胞に加えて、腎細胞の発現には FAH 遺伝子の発現が関与する。腎不全は腎機能障害の潜在的な結果であるが、腎機能障害に関連する最も一般的な症状は低リン血症性くる病である。^{[2]神経症状は、}ポルフィリンの過剰蓄積による急性神経危機を特徴とする。これらの危機はポルフィリン症を特徴とする。それらは典型的には感染症に続く。患者は、知覚異常、腹痛、疼痛誘発性発作など、多種多様な症状を呈する可能性があり、この疼痛に反応して自傷行為に至ることもある。発作は 1～7 日間続くことがあり、神経障害につながる可能性がある。^{[1] [2]}

チロシン血症 I 型は常染色体劣性遺伝病である。遺伝子の変異対立遺伝子は両親から受け継がれる。遺伝子変異は、染色体 15に位置するフマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ (FAH) 酵素遺伝子に発生する。最も一般的な変異は IVS12+5(G->A) であり、これはイントロン12のスプライス サイト コンセンサス シーケンスの変異であり、したがってエクソン12 に影響する。2 番目の対立遺伝子は IVS6-1(GT) 変異である。この変異は機能しない酵素をもたらす。^[2]

1型チロシン血症は常染色体劣性遺伝形式で遺伝する。^[6]

フマリルアセト酢酸加水分解酵素は、チロシンの分解における最終段階、すなわちフマリルアセト酢酸からフマル酸、アセト酢酸、コハク酸への分解を触媒する。フマリルアセト酢酸は肝細胞および近位腎尿管細胞に蓄積し、酸化損傷および DNA 損傷を引き起こし、細胞死および機能不全遺伝子発現につながり、タンパク質合成および糖新生などの代謝プロセスを変化させる。フマリルアセト酢酸の増加はチロシン分解の前の段階を阻害し、体内にチロシンが蓄積する。チロシンは肝臓や腎臓に直接毒性はないが、皮膚および神経発達の問題を引き起こす。^{[出典が必要]}

フマリルアセト酢酸加水分解酵素（FAH）は、チロシン代謝経路の最終酵素である。^[1] FAH酵素の変異は、この遺伝子を発現するすべての細胞で機能しないFAHをもたらし、したがってチロシンの代謝が損なわれる。FAHは、フマリルアセト酢酸からフマル酸とアセト酢酸への変換を触媒する。FAHの喪失は、分解経路の上流化合物の蓄積をもたらす。これらには、マレイルアセト酢酸（MAA）とフマリルアセト酢酸（FAA）が含まれる。MAAとFAAはスクシニルアセト酢酸（SAA）に変換され、その後、スクシニルアセトン（SA）に分解される。^[2]

細胞内でのMAA、FAA、およびSAの蓄積はチオール誘導体の分解を阻害し、抗酸化物質 グルタチオンの翻訳後修飾につながります。これはグルタチオンの抗酸化活性を阻害し、活性酸素種（ROS）が細胞成分を損傷します。時間の経過とともに、毒性代謝中間体の蓄積と肝臓および腎臓細胞におけるROSレベルの上昇の複合効果により、これらの組織でアポトーシスが起こり、最終的には臓器不全につながります。^[2]肝臓および腎臓細胞に蓄積したSAは血流中に放出され、二次的影響を引き起こします。SAは、アミノレブリン酸（5-ALA）をポルフィリンの前駆体であるポルフォビリノーゲンに変換する酵素5-ALA脱水酵素を阻害します。その結果、血流中にポルフィリン沈着物が形成され、神経障害性疼痛を引き起こし、一部の患者が経験する急性神経学的危機につながります。さらに。 SAは腎尿細管機能、ヘムの合成、免疫系を阻害する働きがある。^[2]

分解不足の結果として血流中に未処理のチロシン自体が蓄積すると、ホルモンシグナル伝達と神経伝達の混乱につながることもあります。チロシンは、主にドーパミン、ノルエピネフリン、チロキシンなどのいくつかの神経伝達物質とホルモンの合成に必要な前駆分子です。チロシンレベルの上昇によるこれらの分子の過剰合成は、身体の成長、運動機能、言語発達を損なう可能性があります。^{[7] [8]}

上で概説した身体的な臨床症状の特定以外に、チロシン血症 I 型の診断評価の決定的な基準は、血液および尿中のスクシニルアセトン (SA) の上昇です。SA​​ レベルの上昇は他の既知の病状とは関連がないため、誤診のリスクは最小限です。^[5]チロシンレベルの定量も診断に使用されますが、偽陽性率と偽陰性率が高いため信頼性が低くなります。^[9]新生児は、この疾患がまれであり、出生時に明らかな症状がないため、一般的に HT1 のスクリーニングは行われません。^{[1]ただし、}発熱、嘔吐、出血傾向の増加、血便を伴う下痢、黄疸などの身体症状の発現時に迅速に評価することが、長期予後を改善するために重要です。^{[1] [2]}

1型チロシン血症の主な治療法は、ニチシノンと食事中のチロシンの制限です。^[6]ニチシノンは、チロシン分解の2番目のステップである4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼによる4-OHフェニルピルビン酸のホモゲンチジン酸への変換を阻害します。この酵素を阻害することで、フマリルアセト酢酸の蓄積が防止されます。^[10]以前は、肝移植が主な治療選択肢であり、ニチシノンが効かない患者に現在でも使用されています。^[要出典]

HT1の臨床治療は、薬物療法と厳格な食事制限に依存しています。タンパク質消化中に消化管から吸収されるチロシンとフェニルアラニンの量を減らすニチシノンと食事制限は、無期限に継続すれば病状をコントロールできる治療手段として併用されます。そうでない場合は、病気をコントロールできず、肝臓と腎臓の損傷が継続し、臓器不全や死亡につながります。この場合、肝臓移植が必要になることがあります。^[2]治療効果を評価するために、治療中はSAのレベルが監視されます。^[9]

HT1 の治療に処方される食事はタンパク質が少ない。患者は十分なタンパク質を摂取するために、チロシンとフェニルアラニンが不足しているアミノ酸サプリメントを摂取したが、ほとんどの場合、特別に設計された調合飲料を飲むことによるものであった。チロシン濃度は 500 μmol/L 未満に抑えることが推奨されている。^[5]フェニルアラニンはチロシンの前駆体である。チロシン濃度を低く維持する考え方は 2 つある。第一に、チロシン代謝経路の機能不全の結果として毒性のある代謝中間体が蓄積するのを防ぐ。ニチシノンが導入される前は、これが主な治療手段であった。第二に、ニチシノンの作用機序はチロシン代謝の防止であるため、チロシンの蓄積を防ぐことが重要である。ニチシノンを服用しながら食事でタンパク質を摂取すると、眼系に影響を及ぼす副作用を引き起こす可能性もあるが、食事からタンパク質を除去することで簡単に元に戻る。^[9]

ニチシノンは、細胞に有毒なサクシニル酢酸などの毒性代謝中間体の蓄積を減らすために最終的に処方されます。ニチシノンは競合阻害剤として作用して、 4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼの機能を変更します。4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼは、チロシン分解経路の2番目の酵素反応として、4-ヒドロキシフェニルピルビン酸をホモゲンチサートに変換する働きをします。これにより、チロシンのさらなる分解が防止されます。 ^[5] HT1の確定または疑いのある症例の後は、直ちにニチシノン治療を開始することが推奨されます。^[1]経口投与されるのは、カプセルまたは懸濁液で、用量はそれぞれ2 mg、5 mg、10 mg、20 mgまたは4 mg/mLずつ増加します。^[5]開始用量は、患者が急性肝不全を経験している場合、1日1回1 mg/kg、または48時間にわたり1日1回2 mg/kgです。ニチシノンに対する患者の反応は、血液凝固活性と血液および尿中のSA濃度を測定することによって評価されます。患者は初回投与後24～48時間以内に陽性反応を示すはずです。長期投与量の決定は患者ごとに異なります。血流中のニチシノン濃度は30～50μMに維持することが推奨されます。^[1]

ニチシノンが開発される前は、食事制限と肝臓移植がHT1の唯一の治療法でした。^[2]ニチシノンと食事制限による治療の有効性に関する研究では、2年、4年、6年時点で93%の人が生存し、HT1病態の安定化の予後は良好であることが示されました。^[5]

チロシン血症 I 型は男女同数発症します。その有病率は世界中で 100,000 ～ 120,000 出生に 1 人と推定されています。HT1 は特にケベック州のサグネ＝サンジャン湖地域で多く、出生 1,850 人に 1 人です。ケベック州のフランス系カナダ人の間でこの疾患の頻度が高いのは、サグネ＝サンジャン湖地域の創始者集団の遺伝的異質性が低下したためだと考えられています。^[11]サグネ＝サンジャン湖 (SLSJ) への最初の入植は 1838 年から 1911 年の間に起こりました。合計 28,656 人の入植者のうち、75 パーセントは隣接するシャルルボワ地域出身でした。シャルルボワ地方の開拓は、1675年にケベック市周辺から599人のフランス系開拓者がこの地域に移住したときに始まりました。^[要出典]

世界中で、I型チロシン血症は10万人に1人の割合で発症します。このタイプのチロシン血症は、カナダのケベック州でより多くみられます。ケベック州全体の発症率は約16,000人に1人です。ケベック州のサグネ・ラック・サン・ジャン地域では、I型チロシン血症は1,846人に1人の割合で発症します。[12] 保因率は20人に¹人から31人に1人の間と推定されています。^[13]

ニチシノンは、1991 年に初めてチロシン血症 I 型の臨床治療に使用されました。ニチシノンは、2005 年に例外的な状況下で欧州医薬品庁 (EMA) により承認されました。もともと、ニチシノンは、除草剤として Zeneca Agrochemicals によって開発されました。ブラシノキ (Callistemon citrinus) の下では、植物と雑草の成長が抑制されることが疫学的に観察されました。これらの植物の陰も落葉も、植物と雑草の成長抑制の原因ではないことが明らかになりました。むしろ、ブラシノキの下の土壌にある、レプトスペルモンと特定された物質が、発芽した植物に対して漂白作用を持つことが示されました。アレロケミカルであるレプトスペルモンは、ブラシノキから抽出され、化学的に特徴付けられました。レプトスペルモンはトリケトンファミリーに属し、肝臓の4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（HPPD）阻害によるプラストキノンの欠乏により葉緑体の発達を阻害する。そのため、ニチシノンの合成の青写真となった。^[9]

1932 年、グレース・メデスは初めて「チロシン代謝の新しい障害」について記述しました。彼女は、重症筋無力症の 49 歳の男性の尿中に 4-ヒドロキシフェニルピルビン酸が認められたことから、「チロシン症」という病名を考案しました。彼女は、この患者の代謝異常は 4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼの欠乏によるものだと提唱しましたが、この症例は依然として不可解なままで、それ以来、別の OMIM 番号が割り当てられています。肝腎性チロシン血症の最初の典型的な患者は、1956 年にイギリスのミドルセックスにあるエッジウェア総合病院のマーガレット・D・ベイバーによって記述されました。翌年から、東京慈恵会医科大学の酒井清と同僚は、当時は「非典型的な」チロシン症の症例であると考えられていた肝腎性チロシン血症の 2 歳の男児の臨床的、生化学的、および病理学的所見を記述した 3 つのレポートを発表しました。 1963年から1965年にかけて、スウェーデンの小児科医ロルフ・ゼッターストロームとスウェーデンのカロリンスカ研究所の同僚らは、肝腎チロシン血症とその変異型に関する最初の詳細な臨床報告を発表した。その後まもなく、カナダのグループも肝腎チロシン血症の臨床所見と検査所見を報告した。スカンジナビアとカナダの両グループは、以前に酒井らが報告した日本人患者が、肝腎チロシン血症という同じ疾患に罹患していると示唆した。1965年、肝腎チロシン血症の根本的な生化学的原因は、4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ酵素の欠陥型ではないかという疑念が浮上した。1977年、スウェーデンのヨーテボリ大学のベングト・リンドブラッドと同僚らは、肝腎チロシン血症を引き起こす実際の欠陥は、フマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ酵素に関係していることを実証した。これはその後、直接酵素アッセイによって確認された。^[14]

2014年3月、ある研究ではCRISPR遺伝子編集を用いて、ヒトI型チロシン血症のマウスモデルの肝細胞におけるFAH遺伝子変異を修正することに成功しました。 ^[15]この研究では、Cas9とsgRNAをコードするDNAプラスミドをssDNA修復テンプレートとともに1回水力学的に注入すると、野生型遺伝子に対するFAH遺伝子SNPの肝細胞が十分に治癒し、マウスのI型チロシン血症の体重減少症状が治りました。ヒトI型チロシン血症は同じ遺伝子の同様の変異によって引き起こされるため、この発見はHT1の遺伝子編集治療のさらなる研究の先例となります。

2020年4月現在、米国では血漿からチロシン血症1型を早期かつ高感度に診断するための質量分析法に基づくバイオマーカーに関する2つの新たな臨床試験が進行中である。^[16]

• 参考文献、遺伝学ホーム。「チロシン血症」。遺伝学ホーム参考文献。 2020年5月1日閲覧。
• 「チロシン血症 1 型」。NORD (全米希少疾患協会) 。2020 年 5 月 1 日閲覧。