一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーA、メンバー1 （ 一過性受容体電位アンキリン1 、TRPA1 、またはマスタードとワサビ受容体 とも呼ばれる）は、ヒトではTRPA1 遺伝子（マウスとラットではTrpa1 遺伝子 ）によってコードされるタンパク質 である。[ 5 ] [ 6 ]
TRPA1は、多くのヒトおよび動物細胞の形質膜上に存在するイオンチャネル です。このイオンチャネルは、ヒトや他の哺乳類における痛み、寒さ、かゆみのセンサーとして、また、他の防御反応（涙、気道抵抗、咳）を引き起こす環境刺激物質のセンサーとして最もよく知られています。[ 7 ] [ 8 ]
構造 2016年にクライオ電子顕微鏡法 を用いてTRPA1の三次元構造が得られた。この研究により、このチャネルはホモ四量体として集合し、刺激物質、細胞質 セカンドメッセンジャー （カルシウムなど） 、細胞補因子（ポリリン酸 などの無機アニオンなど）、脂質（PIP2 など）による複雑な調節を示唆するいくつかの構造的特徴を有することが明らかになった。最も注目すべきは、求電子性刺激物質の共有結合修飾および活性化部位が、チャネルの膜近位細胞内面の三次構造的特徴に局在しており、これは「アロステリックネクサス」と呼ばれ、システインに富むリンカードメインと、その名にちなんだTRPドメインから構成されていることである。[ 9 ] その後、クライオ電子顕微鏡法と電気生理学 を組み合わせた画期的な研究により、このチャネルが広範囲の刺激物質検出器として機能する分子メカニズムが解明された。アロステリック ネクサスの 2 つのシステインを共有結合修飾することでチャネルを活性化する求電子剤 に関しては、これらの反応性酸化種が 段階的に作用してアロステリック ネクサスの 2 つの重要なシステイン残基を修飾することが示されました。共有結合すると、アロステリック ネクサスは構造変化を起こし、それがチャネルの細孔に伝播して細孔が拡張し、カチオンの流入とそれに続く細胞の脱分極が可能になります。セカンド メッセンジャーであるカルシウムによる活性化に関しては、カルシウムと複合体を形成したチャネルの構造により、このイオンの結合部位が特定され、機能研究により、この部位がチャネルに対するカルシウムのさまざまな効果、すなわち増強、脱感作、および受容体作動 を制御することが実証されました。[ 10 ]
臨床的意義 2008年には、カフェインがヒトTRPA1の活性を抑制することが観察されたが、感覚ニューロンに発現したマウスTRPA1チャネルがカフェイン含有水の飲用に対する嫌悪感を引き起こすことが発見され、TRPA1チャネルがカフェインの知覚を媒介していることが示唆された。[ 30 ]
TRPA1は、タバコの煙[ 31 ] [ 17 ] [ 32 ] [ 18 ] 変異は 、 遺伝性の発作性疼痛症候群の原因であることが判明した。コロンビア のある家族は、乳児期から上半身の衰弱性疼痛に苦しんでおり、通常は絶食または疲労によって誘発される（病気、低温、および身体的運動が寄与因子である）。第4膜貫通ドメイン の機能獲得変異 により、チャネルは薬理学的活性化に対して過敏になる。[ 33 ]
パラセタモール （アセトアミノフェン）の代謝物はTRPA1受容体に結合することが示されており、マウスの脊髄でカプサイシン が引き起こすのと同様に受容体を脱感作させ、鎮痛効果をもたらす可能性がある。これがパラセタモールの鎮痛メカニズムであると考えられている。 [ 34 ]
抗がん剤オキサリプラチンの代謝産物であるシュウ酸は、プロリルヒドロキシラーゼを阻害することが示されており、これにより、寒冷感受性のないヒトTRPA1に偽の寒冷感受性が付与される（ミトコンドリアからの活性酸素生成を介して）。これは、オキサリプラチンの特徴的な副作用（寒冷誘発性急性末梢神経障害）を引き起こす可能性がある。[ 35 ]
リガンド
アゴニスト TRPA1は、多くの植物、食品、化粧品、汚染物質に含まれる多数の有害化学物質によって活性化されるようで、最も多様なTRPイオンチャネルの1つであると考えられる。[ 36 ] [ 37 ]
オリーブオイルの フェノール 化合物であるオレオカンタール によるTRPA1イオンチャネルの活性化が、オリーブオイル によって引き起こされる喉の奥の刺激的な、あるいは「胡椒のような」感覚の原因であると考えられている。[ 38 ] [ 39 ]
チモール やメントール などの非求電子性物質がTRPA1アゴニストとして報告されているが、既知の活性化剤のほとんどは、イオンチャネル に存在するシステイン残基との可逆的な 共有 結合の形成を介してTRPA1受容体を活性化することが示されている求電子性 化学物質である。[ 40 ] [ 41 ] プロポフォール であり、静脈注射時に痛みを引き起こすことが知られており、この副作用はTRPV1 とTRPA1の活性化に起因する。[ 42 ] b,f ][1,4]オキサゼピン誘導体は、強力な非求電子性（チオール非反応性）TRPA1アゴニスト（EC 50 = 0.05 nM）であることが報告されている一方、ジベンゾオキサゼピン（CRガス 、0.3 nM）自体、および他のいくつかの催涙ガス（CN （30 nM）、CS （0.9 nM）、CA （10 nM）ガス）は、チオール反応性TRPA1アゴニストであることが判明した。この研究では、チオールとの化学反応性と膜透過を可能にする 親油性 の組み合わせが強力なTRPA1アゴニスト効果をもたらすが、チオール付加体の形成はTRPA1活性化に十分でも必要でもないことがわかった。[ 43 ] PF-4840154 は、ヒト（EC 50 = 23 nM）およびラット（EC 50 = 97 nM）TRPA1チャネルの両方の強力な非共有結合活性化剤です。この化合物は、TRPA1活性化を介してマウスモデルで侵害受容を引き起こします。さらに、PF-4840154は 、スクリーニング目的でマスタードオイルの辛味成分であるアリルイソチオシアネート よりも優れています。 [ 19 ] JT-010 およびASP-7663 があり、チャネル遮断剤にはA-967079 、HC-030031 およびAM-0902 があります。
アラキドン酸代謝の ALOX12 （すなわちアラキドン酸-12-リポキシグニアーゼ）経路で生成されるエイコサノイド、 12S-ヒドロ ペルオキシ-5Z ,8Z , 10E , 14Z-エイコ サ テトラエン酸（すなわち12S - HpETE；12-ヒドロキシエイコサテトラエン酸 を参照）、およびヘポキシリン（Hx）、HxA3（すなわち8R /S- ヒドロキシ-11,12-オキシド-5Z ,9E , 14Z-エイコ サトリ エン酸）およびHxB3（すなわち10R /S- ヒドロキシ-11,12-オキシド-5Z , 8Z ,14Z-エイコ サトリエン酸）（ ヘポキシリン#疼痛知覚を 参照）は、TRPA1を直接活性化し、それによってマウスの皮膚に対する痛覚過敏 および触覚アロディニア 反応に寄与する。炎症。この動物モデルの痛み知覚では、脊髄で放出されたヘポキシリンがTRPA（およびTRPV1 ）受容体を直接活性化して痛みの知覚を増強します。[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] - HpETEは、これらのヘポキシリンに変換された後にのみ作用する可能性があります。[ 46 ] 複数のシトクロム P450酵素のいずれかによるアラキドン酸の代謝によって生成されるエポキシド、5,6-エポキシ-8Z、11Z、14Z-エイコサトリエン酸（5,6-EET）（エポキシエイコ サトリエン 酸を 参照 ） も同様にTRPA1を直接活性化して痛みの知覚を増幅します。[ 46 ]
マウス、モルモット、ヒト組織を用いた研究では、別のアラキドン酸代謝産物であるプロスタグランジンE2が、 プロスタグランジンEP3 Gタンパク質共役受容体 を介して咳 反応を引き起こすことが示されている。その作用機序はTRPA1への直接結合ではなく、TRPA1およびTRPV1 受容体の間接的な活性化および/または感作を伴うようである。EP3受容体の遺伝的多型（rs11209716 [ 48 ] ）は、ヒトにおけるACE阻害薬 誘発性咳嗽と関連付けられている。[ 49 ] [ 50 ]
さらに最近では、オーストラリアのクロサソリ（Urodacus manicatus ）由来のワサビ受容体毒素 と呼ばれるペプチド毒素が発見されました。この毒素は求電子剤と同じ領域でTRPA1に非共有結合し、受容体のゲーティング修飾毒素として作用し、チャネルを開いたコンフォメーションに安定化させることが示されています。[ 51 ]
TRPA1アゴニストの例としては、以下のようなものがある。
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外部リンク 米国国立医学図書館の 医学主題見出し （MeSH）における TRPA1+タンパク質、+ヒト
