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| エイリアス | SHH、HHG1、HLP3、HPE3、MCOPCB5、SMMCI、TPT、TPTPS、ソニック ヘッジホッグ、ソニック ヘッジホッグ、ShhNC、ソニック ヘッジホッグ シグナリング分子 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600725; MGI : 98297;ホモロジーン: 30961;ジーンカード：SHH; OMA :SHH - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ソニック・ヘッジホッグタンパク質（SHH ）は、 SHH 遺伝子によってコード化されています。[5]このタンパク質は、ビデオゲームのキャラクターであるソニック・ザ・ヘッジホッグにちなんで名付けられました。
このシグナル分子は、すべての動物の胚の形態形成を制御する鍵となる。SHHは、器官形成と中枢神経系、四肢、指、および体の他の多くの部分の組織化を制御する。ソニックヘッジホッグは、フランス国旗モデルによって特徴付けられる濃度勾配を使用して、発達中の胚をパターン化する形態形成因子である。[6]このモデルは、濃度に応じて異なる細胞運命を制御するSHH分子の不均一な分布を有する。この遺伝子の変異は、大脳半球の分裂の失敗である全前脳症を引き起こす可能性があり、 [7] SHHノックアウトマウスを使用した実験で実証されており、前脳正中線が発達せず、代わりに単一の融合した終脳小胞のみが生じた。[8]
ソニックヘッジホッグは成体組織の分化、増殖、維持に依然として役割を果たしている。成体組織におけるSHHシグナル伝達の異常な活性化は、乳がん、皮膚がん、脳がん、肝臓がん、胆嚢がんなど、さまざまな種類のがんに関係していると考えられている。[9]
発見と命名
ヘッジホッグ遺伝子 ( hh ) は、1980 年に発表されたクリスティアーネ・ニュスライン＝フォルハルトとエリック・ヴィーシャウスによる古典的なハイデルベルクスクリーニングで、ショウジョウバエのキイロショウジョウバエで初めて特定されました。 [10]このスクリーニングにより、研究者は発生遺伝学者のエドワード・B・ルイスとともに 1995 年にノーベル賞を受賞しましたが、このスクリーニングでは、ショウジョウバエの胚の分節パターンを制御する遺伝子が特定されました。hh機能喪失変異表現型により、胚は歯状突起、つまりハリネズミのトゲに似た小さな尖った突起で覆われます。フィリップ・インガム、アンドリュー・P・マクマホン、クリフォード・タビンによる脊椎動物におけるハリネズミ相当物の発見を目的とした調査では、3 つの相同遺伝子が明らかになりました。[11] [12] [13] [14]
これらの遺伝子のうち2つ、デザート・ヘッジホッグとインディアン・ヘッジホッグはハリネズミの種にちなんで名付けられ、ソニック・ヘッジホッグはビデオゲームのキャラクターであるソニック・ザ・ヘッジホッグにちなんで名付けられました。[15] [16]この遺伝子は、タビン研究室のポスドク研究員であるロバート・リドルによって、彼の妻ベッツィ・ワイルダーがシリーズの最初のゲームであるソニック・ザ・ヘッジホッグ（1991）の広告が掲載された雑誌を家に持ち帰ったことにちなんで名付けられました。[17] [18] [19]ゼブラフィッシュでは、3つの脊椎動物のhh遺伝子のうち2つが重複している：SHH a [20]とSHH b [21]（以前はティギーウィンクル・ヘッジホッグと呼ばれ、ビアトリクス・ポターの児童書の登場人物ティギー・ウィンクル夫人にちなんで名付けられた）とihhaとihhb [22]（以前はエキドナ・ヘッジホッグと呼ばれ、ソニックシリーズの登場人物ナックルズ・ザ・エキドナではなく、トゲアリクイにちなんで名付けられた）である。
関数
hhホモログのうち、SHHは発達において最も重要な役割を果たすことがわかっており、多くのシステムのパターン形成に関与する形態形成因子として作用します。これには、下垂体前葉[23] 、脳の外套[24] 、脊髄[25]、 肺[26]、歯[27]、視床の視床内境界帯[28] [29]が含まれます。脊椎動物では、四肢と指の発達は、胚の四肢芽の後側に位置する分極活性帯からのソニックヘッジホッグの分泌に依存しています。[13]ヒトのソニックヘッジホッグ遺伝子SHHの変異は、腹側正中線の喪失の結果として、全前脳症3型HPE3を引き起こします。ソニックヘッジホッグ転写経路は、胎児性小脳腫瘍[30]や髄芽腫[31]、前立腺癌の進行など、特定の種類の癌性腫瘍の形成にも関連していることが分かっています。[32]発達中の胎児の四肢でSHHが発現するためには、線維芽細胞増殖因子と呼ばれる形態形成因子が頂端外胚葉隆起から分泌される必要があります。[33]
ソニックヘッジホッグは軸索誘導の手がかりとしても作用することが示されています。SHHは発達中の脊髄の腹側正中線で交連 軸索を引き付けることが実証されています。 [34]具体的には、SHHは低濃度で網膜神経節細胞（RGC）軸索を引き付け、高濃度では反発します。[35] SHHの欠如（非発現）は、鯨類（クジラとイルカ）の新生後肢の成長を制御することが示されています[36]。
SHH遺伝子は、DNA配列の変化またはスプライスバリアントの5つのバリエーションを持つヘッジホッグ遺伝子ファミリーのメンバーです。[37] SHHは7番染色体に位置し、ソニックヘッジホッグタンパク質の生成を開始します。[37]このタンパク質は、発生を制御するために胚組織に短距離および長距離の信号を送ります。[38] SHH遺伝子が変異しているか存在しない場合、タンパク質ソニックヘッジホッグはその仕事を適切に行うことができません。ソニックヘッジホッグは、細胞の成長、細胞の仕様と形成、ボディプランの構造化と組織化に寄与します。[39]このタンパク質は重要な形態形成シグナル分子として機能し、発生中の胚の多くの異なる構造の形成に重要な役割を果たします。[39] SHH遺伝子は、神経系、心血管系、呼吸器系、筋骨格系など、いくつかの主要な器官系に影響を及ぼします。[37] [38] SHH遺伝子の変異は、これらのシステムの構成要素の奇形を引き起こし、発達中の胎児に大きな問題をもたらす可能性があります。たとえば、脳と目はこの遺伝子の変異によって大きな影響を受け、小眼球症や全前脳症などの障害を引き起こす可能性があります。[39]小眼球症は目に影響を与える病気で、片目または両目の組織が小さく、未発達になります。[39]これにより、コロボーマから片目が小さい、目がまったくないなどの問題が発生する可能性があります。[38]全前脳症は、 SHH遺伝子の変異によって最も一般的に引き起こされる病気で、左脳と右脳の不適切な分離または回転[40]や顔面異形成を引き起こします。[38] [39] 多くのシステムと構造は、SHH遺伝子とそれに続くソニックヘッジホッグタンパク質の適切な発現に大きく依存しており、
中枢神経系のパターン形成
ソニックヘッジホッグ（SHH）シグナル分子は、脊椎動物の発生過程において中枢神経系（CNS）のパターン形成において様々な役割を果たしている。SHHの最も特徴的な機能の一つは、神経管内の底板と多様な腹側細胞の誘導における役割である。[41]脊索（軸中胚葉に由来する構造）はSHHを産生し、これが細胞外を神経管の腹側領域まで移動し、それらの細胞に底板を形成するよう指示する。[42]底板誘導の別の見方では、脊索にあるいくつかの前駆細胞が神経板の形成前に神経板に挿入され、後に底板が生じると仮定している。[43]
神経管自体は脊椎動物の中枢神経系の最初の土台であり、底板は神経管の腹側中央に位置する特殊な構造です。脊索がシグナル伝達の中心であることを裏付ける証拠は、生体内で神経管の近くに2番目の脊索を移植し、神経管内に異所性の底板を形成するという研究から得られています。[44]
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脊椎動物の神経管における SHH と BMP の勾配 -
異所性底板形成 -
神経管の腹側神経領域
ソニックヘッジホッグは、脊索と底板のシグナル伝達活動を媒介する分泌タンパク質である。 [45] in vitro [46]およびin vivo [47]でのSHHの異所性発現を伴う研究では、底板誘導と運動ニューロンおよび腹側介在ニューロンの分化がみられる。一方、SHHの変異体マウスは、脊髄腹側の特徴を欠いている。[48]抗体を用いたin vitroでのSHHシグナル伝達の阻害は、同様の表現型を示す。[47] SHHは濃度依存的に効果を発揮するため、[49]高濃度のSHHは細胞増殖の局所的阻害をもたらす。[50]この阻害により、神経管の側方領域と比較して底板が薄くなる。SHHの濃度が低いと、細胞増殖と様々な腹側神経細胞タイプの誘導がみられる。[47]底板が確立されると、この領域に存在する細胞はその後SHH自体を発現し、[50]神経管内に 濃度勾配を生成します。
SHH勾配の直接的な証拠はないが、腹側神経管全体にわたってSHH受容体のリガンド結合ドメインをコードするPatched ( Ptc )遺伝子発現の可視化による間接的な証拠はある[51] 。 [52]試験管内研究では、SHH濃度の2倍および3倍の増分変化により、腹側脊髄に見られるような運動ニューロンおよびさまざまな介在ニューロンのサブタイプが生じることが示されている。[53]試験管内におけるこれらの増分変化は、試験管内において異なるニューロンのサブタイプに分化するシグナル伝達組織（脊索および底板）からのドメインの距離に対応している。[54]段階的なSHHシグナル伝達は、ショウジョウバエのジンクフィンガー含有転写因子Cubitus interruptus ( Ci )の脊椎動物ホモログであるGliファミリーのタンパク質を介して媒介されると示唆されている。Ci は、ショウジョウバエにおけるヘッジホッグ ( Hh )シグナル伝達の重要な媒介物である。[55]脊椎動物には、神経管で発現する3つの異なるGliタンパク質、すなわちGli1、Gli2、およびGli3が存在する。 [56] Gli1の変異体マウスは正常な脊髄発達を示し、SHH活性の媒介には不要であることを示唆している。[57]しかし、Gli2変異体マウスは脊髄腹側に異常を示し、底板と最も腹側の介在ニューロン（V3）に重度の欠陥がある。[58] Gli3は用量依存的にSHH機能に拮抗し、背側ニューロンサブタイプを促進する。SHH変異体の表現型は、SHH/Gli3二重変異体で回復することができる。[59] Gliタンパク質は、C末端活性化ドメインとN末端抑制ドメインを有する。[56] [60]
SHHはGli2の活性化機能を促進し、Gli3の抑制活性を阻害すると示唆されている。SHHはGli3の活性化機能も促進するようであるが、この活性は十分に強力ではない。[59] SHHの段階的濃度はGli2とGli3の段階的活性を引き起こし、腹側脊髄の腹側および背側ニューロンサブタイプを促進する。Gli3およびSHH/Gli3変異体からの証拠は、SHH/Gli3変異体が細胞タイプの混合を示すことから、SHHは誘導的ではなく、主に前駆領域の空間的制限を制御することを示している。 [59] [61]
SHHは相互作用する他のタンパク質も誘導し、これらの相互作用は細胞のSHHに対する感受性に影響を与える可能性があります。ヘッジホッグ相互作用タンパク質（HHIP）はSHHによって誘導され、その結果、そのシグナル伝達活性が弱まります。[62] ビトロネクチンはSHHによって誘導される別のタンパク質であり、神経管におけるSHHシグナル伝達の必須補因子として機能します。[63]
腹側神経管には、V3 介在ニューロン、運動ニューロン（MN）、V2、V1、およびV0介在ニューロン（腹側から背側の順）の5つの異なる前駆領域がある。[53]これらの異なる前駆領域は、異なるクラスのホメオボックス 転写因子間の「コミュニケーション」によって確立される。（三叉神経を参照。）これらの転写因子は、SHH勾配濃度に応答する。SHHとの相互作用の性質に応じて、それらはクラスIとクラスIIの2つのグループに分類され、Pax、Nkx、Dbx、およびIrxファミリーのメンバーで構成される。[50]クラスIタンパク質は、前駆領域の腹側境界を描くSHHの異なる閾値で抑制されるのに対し、クラスIIタンパク質は、ドメインの背側限界を描くSHHの異なる閾値で活性化される。クラスIタンパク質とクラスIIタンパク質間の選択的な相互抑制相互作用により、5つの主要な腹側ニューロンサブタイプが生じる。[64]
SHH が発達中の神経管に影響を及ぼす唯一のシグナル分子ではないことに注意することが重要です。他の多くの分子、経路、メカニズムが活性化しており (例: RA、FGF、BMP )、SHH と他の分子との複雑な相互作用が可能です。 BMP は、神経細胞の SHH シグナル伝達に対する感受性を決定する上で重要な役割を果たすことが示唆されています。これを裏付ける証拠は、特定の SHH 濃度で神経板細胞の運命を腹側に移行する BMP 阻害剤を使用した研究から得られています。[65]一方、BMP 拮抗薬 (例: noggin ) の変異は、脊髄の最も腹側の特徴に重篤な欠陥を引き起こし、続いて腹側神経管で BMP の異所性発現を引き起こします。[66] SHH と Fgf および RA との相互作用は、分子レベルではまだ研究されていません。
形態形成活動
SHHは腹側 神経管において濃度と時間に依存して細胞運命を決定する活性を持つことから、形態形成因子の代表例となっている。脊椎動物では、神経管の腹側部分におけるSHHシグナル伝達は、底板細胞と運動ニューロンの誘導に最も顕著に関与している。[67] SHHは発達中の神経管の脊索と腹側底板から発散し、背腹軸にまたがる濃度勾配を作り出し、背側脊髄を特定する逆Wnt勾配によって拮抗する。 [68] [69] SHHリガンドの濃度は神経管と脊索の最も腹側の部分に高く見られ、神経管のより背側の領域には低い濃度が見られる。[68] SHH::GFP融合タンパク質を発現するように設計されたマウスの神経管では、SHH濃度勾配が可視化され、腹側神経管のパターン形成中のSHHの段階的な分布が示されています。[70]
SHH勾配は、腹側前駆細胞で様々な転写因子を誘導する濃度および時間依存的なメカニズムによって、複数の異なる細胞運命を引き出すように働くと考えられています。[68] [70] 腹側前駆細胞のそれぞれの領域は、SHH勾配によって制御される転写因子（Nkx2.2、Olig2、Nkx6.1、Nkx6.2、Dbx1、Dbx2、Irx3、Pax6、およびPax7）の高度に個別化された組み合わせを発現します。これらの転写因子は、SHHリガンドへの曝露量と時間に応じて、SHH濃度勾配に沿って順次誘導されます。[68]前駆細胞の各集団は、異なるレベルのSHHタンパク質に反応するため、神経細胞の運命分化につながる転写因子の独自の組み合わせを発現し始めます。このSHH誘導性の遺伝子発現差は、転写因子発現の個別の領域間に明確な境界を作り出し、最終的に腹側神経管のパターンを形成します。[68]
腹側神経管における遺伝子と細胞運命の漸進的誘導の空間的および時間的側面は、最もよく特徴付けられている2つの転写因子、Olig2とNkx2.2の発現ドメインによって説明されます。[68]発生の初期段階では、腹側正中線の細胞は比較的短い時間しか低濃度のSHHにさらされておらず、転写因子Olig2を発現しています。[68] Olig2の発現は、時間の経過とともにSHH勾配が継続的に背側に拡大するのと同時に、急速に背側に拡大します。[68]しかし、SHHリガンドの形態形成前線が移動してより濃縮され始めると、より高レベルのリガンドにさらされた細胞はOlig2をオフにしてNkx2.2をオンにすることで反応し、[68]腹側の転写因子Nkx2.2を発現する細胞とOlig2を発現する細胞の間に明確な境界を形成します。このようにして、6つの前駆細胞集団の各ドメインは、SHH濃度勾配によって神経管全体に連続的にパターン化されると考えられています。[68]隣接するドメインで発現する転写因子のペア間の相互阻害は、明確な境界の形成に寄与しますが、場合によっては、より離れたドメインの転写因子のペア間でも阻害関係が見つかっています。特に、V3ドメインで発現するNKX2-2は、V3とV2がMNと呼ばれる別のドメインによって分離されているにもかかわらず、V2およびより背側のドメインで発現するIRX3を阻害すると報告されています。 [71]
上顎のパターン発達を司るシグナル伝達中枢である前頭鼻外胚葉領域（FEZ）におけるSHH発現は、FEZのmiR-199ファミリーを介して頭蓋顔面の発達を制御します。具体的には、脳からのSHH依存性シグナルがmiR-199ファミリーの遺伝子を制御し、miR-199遺伝子のダウンレギュレーションによりSHH発現が増加して顔が広くなり、miR-199遺伝子のアップレギュレーションによりSHH発現が減少して顔が狭くなります。[72]
歯の発達
SHH は器官形成、そして最も重要な頭蓋顔面の発達において重要な役割を果たしている。SHH はシグナル伝達分子であるため、主に濃度勾配に沿った拡散によって作用し、さまざまな方法で細胞に影響を与える。初期の歯の発達では、シグナル伝達センターである一次エナメルノットから SHH が放出され、歯の発達と歯の咬頭成長の調節における横方向および平面的なシグナル伝達パターンの両方で位置情報を提供する。 [73]特に SHH は、外側上皮と内側上皮が結合して歯の幹細胞の貯蔵庫を形成する上皮頸部ループの成長に必要である。一次エナメルノットがアポトーシスを起こした後、二次エナメルノットが形成される。二次エナメルノットは他のシグナル伝達分子と組み合わせて SHH を分泌し、口腔外胚葉を厚くして、分化と石灰化の間に歯冠の複雑な形状を作り始める。[74]ノックアウト遺伝子モデルでは、SHHの欠如は全前脳症を示唆する。しかし、SHHはGli2とGli3の下流分子を活性化する。変異Gli2とGli3の胚は、初期の歯の発達が停止した切歯と小臼歯の異常な発達を示す。[75]
肺の発達
SHHは脳や四肢の指の発達と最もよく関連付けられていますが、肺の発達にも重要です。[76] [77] [78] [79] qPCRとノックアウトを使用した研究では、SHHが胎児の肺の発達に寄与することが実証されています。哺乳類の肺の分岐は、発達中の気管支と肺の上皮で発生します。[80] [81] SHHは、胎児の肺が発達している遠位上皮の前腸内胚葉（3つの胚葉の中で最も内側）全体に発現しています。 [78] [81]これは、SHHが肺の分岐に部分的に関与していることを示唆しています。肺の分岐におけるSHHの役割のさらなる証拠は、qPCRで確認されています。SHHの発現は、胎生11日目頃に発達中の肺で起こり、胎児の肺の芽で強く発現していますが、発達中の気管支では低く発現しています。[78] [81] SHHが欠損したマウスは気管食道瘻（食道と気管の異常なつながり）を発症する可能性がある。[82] [78]さらに、ダブル（SHH-/-）ノックアウトマウスモデルでは肺の発達が不良であった。SHHダブルノックアウトの肺は分葉と分岐を起こさなかった（すなわち、異常な肺は野生型の広範囲に分岐した表現型と比較して、1つの分岐しか発達しなかった）。[78]
潜在的再生機能
ソニックヘッジホッグは哺乳類の有毛細胞の 再生に役割を果たしている可能性がある。ソニックヘッジホッグはラットの蝸牛における網膜芽細胞腫タンパク質の活性を調節することで、通常は増殖状態に戻れない成熟した有毛細胞の分裂と分化を可能にする。網膜芽細胞腫タンパク質は細胞が細胞周期に戻るのを防ぐことで細胞の成長を抑制し、それによって増殖を防ぐ。Rbの活性を阻害すると細胞分裂が可能になると思われる。したがって、Rbの重要な調節因子として特定されているソニックヘッジホッグは、損傷後の有毛細胞の再生においても重要な機能である可能性がある。[83]
SHHは毛包輸送増幅細胞（HF-TAC）による真皮脂肪形成を制御するために重要である。具体的には、SHHは脂肪細胞前駆細胞に直接作用し、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（Pparg）遺伝子の発現を介してその増殖を促進することで真皮血管新生を誘導する。[84]
処理
SHHは、細胞から分泌される前に一連の処理ステップを経る。新しく合成されたSHHは45kDaで 、プレプロタンパク質と呼ばれる。分泌タンパク質として、N末端に短いシグナル配列を含み、タンパク質分泌の最初のステップである小胞体（ER）への移行中にシグナル認識粒子によって認識される。移行が完了すると、シグナル配列はER内でシグナルペプチダーゼによって除去される。そこで、SHHは自動処理を受けて、20kDaのN末端シグナルドメイン（SHH-N）と、シグナル伝達の役割が知られていない25kDaのC末端ドメインを生成する。[85]切断は、C末端ドメイン内のプロテアーゼによって触媒される。反応中、コレステロール分子がSHH-NのC末端に追加される。[86] [87]このように、C末端ドメインはインテインとコレステロールトランスフェラーゼとして機能する。もう一つの疎水性部分であるパルミチン酸がSHH -NのN末端システインのαアミンに付加される。この修飾は効率的なシグナル伝達に必要であり、非パルミチル化形態に比べて効力が30倍増加し、膜結合型O-アシルトランスフェラーゼファミリーのメンバーであるタンパク質システインN-パルミトイルトランスフェラーゼHHATによって実行される。[88]
ロボトニキニン
ヘッジホッグシグナル伝達経路の潜在的な阻害剤が発見され、「ロボトニキニン」と名付けられました。これは、ソニック・ザ・ヘッジホッグの宿敵であり、ソニック・ザ・ヘッジホッグゲームシリーズの主な敵役であるイヴォ・「エッグマン」・ロボトニック博士にちなんで名付けられました。[89]
名前をめぐる過去の論争
この遺伝子は、脳、頭蓋骨、顔面に重度の障害を引き起こす可能性がある全前脳症と呼ばれる疾患と関連付けられており、一部の臨床医や科学者は、その名前が軽薄すぎるという理由で批判している。ソニック・ヘッジホッグ遺伝子の変異について言及することは、患者やその家族との深刻な疾患に関する話し合いではあまり歓迎されないかもしれないと指摘されている。[17] [90] [91]この論争はほぼ沈静化し、この名前は現在、迅速で安価な完全ゲノム配列決定と標準化された命名法が登場する前の時代のユーモラスな遺物と一般的に見なされている。[92] 「 Mothers against decapentaplegic」、「Lunatic fringe 」、「Sonic hedgehog」などの遺伝子名の「不適切さ」の問題は、患者やその家族と話すときに標準化された略語を使用することでほぼ回避されている。[93]
ギャラリー
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、ソニック・ヘッジホッグに関連するメディアがあります。
- デイビッドソン大学のSHHに関する紹介記事
- 生物学の再発見：ユニット7 発達の遺伝学 .. 専門家インタビューの記録 ジョン・インカルドナ博士へのインタビュー .. ソニックヘッジホッグ遺伝子の発見と命名の説明
- 「ソニック・ヘッジホッグ」は最初はおかしく聞こえた。ニューヨーク・タイムズ、2006年11月12日。
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW の無眼球症 / 小眼球症の概要に関するエントリ
- SHH – ソニック・ヘッジホッグ 米国国立医学図書館
- PDBe-KBのUniProt : Q15465 (ヒトソニックヘッジホッグタンパク質)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。
- PDBe-KBのUniProt : Q62226 (マウス ソニック ヘッジホッグ タンパク質)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。