頂端外胚葉隆起

頂端外胚葉隆起
頂端外胚葉隆起は、肢芽の最遠位端にある肥厚した上皮の領域です。分極活動領域 (ZPA) は、肢芽の後部にあります。
詳細
識別子
ラテン	クリスタエクトデルマリスアピカリス
テ	外胚葉隆起_by_E5.0.3.0.0.3.4 E5.0.3.0.0.3.4
解剖学用語 [Wikidataで編集]

頂端外胚葉隆起（AER ）は、各肢芽の遠位端の外胚葉細胞から形成される構造であり、肢の適切な発達を確実にするための主要なシグナル伝達センターとして機能します。肢芽がAERの形成を誘導した後、AERと肢間葉（分極活性領域（ ZPA）を含む）は、さらに四肢の発達を指示するために相互に通信を続けます。^[1]

肢芽の位置、つまり AER は、胚体幹のHox 遺伝子の発現境界によって指定されます。これらの位置では、細胞の成長の誘導は、中間中胚葉、側板中胚葉、表面外胚葉の間の線維芽細胞増殖因子(FGF)の正のフィードバックループによって媒介されると考えられています。 中間中胚葉のFGF8は側板中胚葉にシグナルを送り、中間Wntシグナルを介してFGF10の発現を制限します。次に、側板中胚葉の FGF10 は表面外胚葉にシグナルを送り、FGF8 を発現する AER を作成します。^[2]

AERはFGF2、FGF4、FGF8、FGF9を発現することが知られており、肢芽間葉はFGF2とFGF10を発現している。胚操作実験では、これらのFGFのいくつかだけでAERを模倣するのに十分であることが示された。^[3]

形態学的には、AER は四肢芽の遠位縁の外胚葉の肥厚として現れます。この独特な構造は四肢芽の前後軸に沿って走り、四肢の背側と腹側を分離します。

ニワトリの胚の翼芽では、翼芽の遠位外胚葉細胞が立方体外胚葉と区別できる円柱状になる発達後期の18HH（3日齢の胚に相当）にAERが解剖学的に区別可能になる。20HH （3.5日齢の胚に相当）の段階では、AERは偽重層上皮の帯として現れ、23-24HH（4-4.5日齢の胚に相当）まで維持される。その後、AERの高さは徐々に低下し、最終的には退縮する。^[4]

^{マウスの胚では、E9​​.5（胎生9.5日目[5]} ）の時点で、前肢の腹側外胚葉は背側外胚葉に比べてすでに厚く見え、これは初期のAERに相当します。^{[6] [7]} E10までに、この肥厚はより顕著になります。これは、上皮が2層で構成され、芽の腹側遠位縁に限定されるためですが、生きた標本では光学顕微鏡や走査型電子顕微鏡（SEM）では検出できません。^[8] E10.5～11の間に、多層上皮構造（3～4層）を持つ線状でコンパクトなAERが形成され、芽の遠位背腹境界に位置します。^{[6] [8] [9] [10]}マウスの肢芽のAERは最大の高さに達した後、平らになり、最終的には背側および腹側外胚葉と区別がつかなくなります。^{[8] [11] [12]}ヒトのAERの構造はマウスのAERに似ています。^[13]

ヒナの翼やマウスの前肢に加え、ゼブラフィッシュの胸鰭は脊椎動物の四肢形成を研究するためのモデルとして用いられている。鰭と四肢の発達過程には多くの類似点があるものの、^[14]大きな違いも見られ、その1つがAERの維持である。鳥類や哺乳類では四肢のAERは指形成段階の最後まで存続し、最終的には退縮するが、鰭のAERは延長した構造に変化し、頂端外胚葉ヒダ（AEF）と呼ばれる。^[15]受精後36時間のAER-AEF遷移後、AEFは鰭芽の円周血管の遠位に位置する。AEFは鰭の成長を阻害する可能性があり、AEFを除去すると新しいAER、続いて新しいAEFが形成される。さらに、AFを繰り返し除去すると、鰭間葉が過度に伸長するが、これはおそらくAERシグナルが鰭間葉に長時間さらされることが原因と考えられる。^[16]長い間外胚葉細胞のみで構成されていると考えられてきたAERは、最近、ゼブラフィッシュでは実際には中胚葉細胞と外胚葉細胞の両方で構成されていることがわかった。^[17]

関連する分子には以下のものがある: ^[1]

• FGF10 : 最初に、Tbx タンパク質は側板中胚葉の細胞による FGF10 の分泌を誘導します。その後、 FGF10 の発現は発達中の肢間葉に限定され、そこで WNT8C またはWNT2Bによって安定化されます。 FGF10 の発現はWNT3Aの分泌を活性化し、これが AER に作用して FGF8 の発現を誘導します。間葉は FGF10 分泌を介して、FGF8 分泌を介して AER との正のフィードバック ループに関与しています。
• FGF8 : 頂端外胚葉隆起細胞から分泌されます。間葉細胞に作用して、その増殖状態を維持します。また、間葉細胞に FGF10 の分泌を誘導し、 WNT3Aを介してAER の FGF8 発現を維持します。
• WNT3A : AER と四肢間葉系間の正のフィードバック ループの中間体として機能します。FGF10 の発現によって活性化され、FGF8 の発現を活性化します。
• Shh : ^{[18] [19]}肢芽間葉系におけるZPAから分泌される。5本の指の形成を指示する濃度勾配を形成する。5本目の指（小指）は高濃度のShhにさらされることで形成され、その反対の1本目の指（親指）は低濃度のShhに反応して形成される。Shhの発現は多くの場合（ただしすべての場合ではない）、Hox遺伝子発現と深く関連していることが示されている。また、Shhは（Gremlinを介して）骨形成タンパク質（BMP）の活性を阻害する。BMPの活性を阻害することで、AERにおけるFGFの発現が維持される。
• Hox遺伝子: ^[18]生物の前後軸を決定する役割を担い、Shhと連携して四肢の発達パターン形成に複雑に関わっています。TBXおよびFGF（およびおそらくPitx1）タンパク質の活性に影響を及ぼします。四肢芽が形成される場所と、そこでどの四肢が発達するかを決定します。

四肢領域の間葉細胞から分泌されるFGF10は、その上の外胚葉細胞と相互作用し、発達中の四肢の遠位端にAERの形成を誘導します。背腹外胚葉境界の存在はAERの形成に非常に重要であり、AERはその境界でのみ形成されます。^[1]

AERの活動内容は以下のとおりです。^[1]

• 四肢間葉系を有糸分裂活性状態に維持し、その役割である四肢の遠位部の成長に集中させます。これは、四肢中胚葉系細胞に増殖を継続するように信号を送るFGF8の分泌と、最終的に AER を維持するFGF10の分泌によって達成されます。
• 前後軸を確立する分子の発現を維持する。AERによって分泌されるFGF は、分極活性領域(ZPA) を含む間葉系細胞に作用します。したがって、AER は ZPA にソニック ヘッジホッグ(Shh)の分泌を継続させます。これは、発達中の四肢の前後極性を確立するためのHox 遺伝子発現に関与しています。また、Shh はGremlin を活性化し、通常は AER での FGF 発現をブロックする骨形成タンパク質(BMP) を阻害します。このように、ZPA と AER は、FGF、Shh、および Gremlin が関与する正のフィードバック ループを通じて互いを維持します。
• 前後軸と背腹軸を決定するタンパク質と通信して、分化と細胞の運命に関する指示を提供します。AER によって分泌された FGF は、ZPA を含む四肢間葉と相互作用して、さらなる FGF とShh の発現を誘導します。これらのシグナルは次にHox 遺伝子の発現を制御し、分化活動に影響を与え、細胞が採用する表現型を決定します。分泌された Shh は、BMP ファミリーのメンバーを阻害する Gremlin も活性化します。BMP は AER での FGF 発現を阻害するため、AER によって分泌された FGF は、四肢の形成に関与する細胞分化を指示するフィードバック (Shh と Gremlin 経由) を提供することになります。

Hox 遺伝子は、最初に胚全体の前後軸を確立し、AER と ZPA が確立された後も四肢発達の動的な制御に関与し続けます。AER 分泌FGFと ZPA 分泌Shh が発達中の四肢芽で Hox 遺伝子発現を開始および制御するため、複雑なコミュニケーションが起こります。細かい点の多くはまだ解明されていませんが、Hox 遺伝子発現と四肢発達への影響の間には多くの重要なつながりが発見されています。Hox 遺伝子発現のパターンは、四肢芽発達全体を通じて 3 つの段階に分けることができ、これは四肢の近位から遠位の発達における 3 つの重要な境界に対応します。第 1 段階から第 2 段階への移行は、ZPA からの Shh の導入によって特徴付けられます。第 3 段階への移行は、四肢芽間葉が Shh シグナル伝達に応答する方法の変化によって特徴付けられます。これは、Shhシグナル伝達は必要であるが、中胚葉がそれに異なる反応を示すよう準備されるため、その効果は時間の経過とともに変化することを意味する。これらの3段階の調節は、自然選択が3つの肢節（茎脚、突脚、自脚）のそれぞれを独立して変更できるメカニズムを明らかにしている。^[18]

Hox遺伝子は「4つの染色体クラスター（Hoxa、Hoxb、Hoxc、Hoxd）で物理的にリンクされています」 ^[18] 。染色体上の物理的な位置は、発現の時間と場所と相関しているようです。たとえば、ニワトリでは、3' HOXC遺伝子（HOXC4、HOXC5）の大部分は前肢（翼）でのみ発現し、5' HOXC遺伝子（HOXC9、HOXC10、HOXC11）の多くは後肢（脚）でのみ発現しています。中間の遺伝子（HOXC6、HOXC8）は上肢と下肢の両方で発現しています。肢芽内では、発現は前後軸に沿った位置の関数としても変化します。HOXB9の場合がそうで、これは AER の次に最も高く発現し、前方から後方に移動するにつれて減少し、結果として後部 ZPA の次に HOXB9 の発現が最も少なくなります。HOXB9 の発現は Shh の発現レベルに反比例しますが、これは ZPA が Shh を分泌するため当然のことです。HOXA および HOXD 遺伝子は、ほとんどの場合、ネストされた発現ドメインに従い、四肢自体の前後軸に沿って均一に活性化されますが、体全体の前後軸に沿って活性化されることはありません。HOXC および HOXB 遺伝子は特定の四肢に限定される傾向がありますが、HOXA および HOXD は通常、すべての四肢で発現します。HOXD9とHOXD10は、発達中の四肢の前後軸全体にわたって発現し、続いてHOXD11、HOXD12、HOXD13がそれぞれより後方の領域で発現し、HOXD13は四肢芽の最も後方の領域にのみ限定されている。その結果、HOXDの発現は後方ZPA（HOXD9、10、11、12、13がすべて発現している）の周囲に集中する一方、AERの周囲では発現が少なく、HOXD9とHOXD10のみが発現している。^[18]

AERはFGF分泌を通じて四肢の成長を維持し、間葉系細胞はアイデンティティを決定する^[1]

これらの実験により、四肢間葉組織には四肢のアイデンティティに関する必要な情報が含まれているが、間葉組織がその運命（腕、脚などになる）を果たすように刺激するには AER が必要であることが明らかになりました。

1. AER が除去されると、四肢の発達は停止します。AER の代わりに FGF ビーズを追加すると、正常な四肢の発達が進行します。
2. 追加の AER が追加されると、2 つの肢が形成されます。
3. 前肢間葉が後肢間葉に置き換わると、後肢が成長します。
4. 前肢間葉が四肢以外の間葉に置き換わると、AER が退行し、四肢の発達が停止します。
5. 後期肢芽の AER を早期肢芽に移植すると、肢は正常に形成されます。逆に、早期肢芽を後期肢芽に移植しても、肢は正常に発達します。ただし、進行ゾーンの基底中胚葉は運命が決定されます。進行ゾーン中胚葉が AER とともに移植されると、追加の指/つま先が形成されるか (早期から後期への移植の場合)、指/つま先が早すぎる時期に形成されます (後期から早期への移植の場合)。

AERの形成は背腹境界に依存する^[1]

DV 境界に存在する正確な微小環境の手がかりは、AER の形成にとって重要です。四肢芽が背側化している場合 (たとえば四肢のない変異体)、背腹境界が存在しない場合は、AER は形成できず、四肢の発達は停止します。

AERを除去すると、茎脚のみが存在する切断された四肢が生じる。^[20]追加のAERを移植すると、四肢構造が複製され、通常は既に発達している四肢の隣に鏡像として現れる。鏡像の反映は、移植されたAERが既存のZPAからの信号に従う結果である。

FGF-4またはFGF-2に浸したプラスチックビーズを移植すると、胚に四肢芽の形成が誘発されますが、適切なFGFレベルを維持するために追加のビーズを追加しない限り、増殖は早期に停止します。十分なビーズを移植すると、胚の任意の場所に「正常な」追加の四肢の形成を誘発できます。^{[21] [22]}

AERを正常な肢芽の間の側方中胚葉に移植すると、異所性肢が生じる。AERを前肢芽の近くに移植すると、異所性肢は前肢のように発達する。AERを後肢芽の近くに移植すると、異所性肢は後肢のように発達する。^[23] AERを中央近くに移植すると、異所性肢は前肢と後肢の両方の特徴を持つ。^[24]

腕（または翼、これらの実験は一般的に鶏の胚で行われる）を生み出すAERを、脚に発達する肢領域に移植すると、同じ場所に腕と脚が生成されず、2本の脚が生成されます。対照的に、発達中の腕の進行領域からの細胞を発達中の脚の進行領域と置き換えると、近位に脚の構造（大腿骨、膝）と遠位に腕の構造（手、指）を持つ肢が生成されます。したがって、肢のアイデンティティを制御するのは、AERの外胚葉細胞ではなく、進行領域の中胚葉細胞です。^[25]

一連の実験で示されているように、AER のタイミングは、その下にある中胚葉の運命指定を規定しません。後期肢芽の AER を早期肢芽に移植すると、肢は正常に形成されます。逆に、早期肢芽を後期肢芽に移植しても、肢の発達は正常です。しかし、進行ゾーンにある下層中胚葉は運命指定されています。進行ゾーン中胚葉が AER とともに移植されると、追加の指/つま先が形成されるか (早期→後期移植の場合)、指/つま先が早すぎる時期に形成されます (後期→早期移植の場合)。^[20]

• 「筋骨格 - 四肢の発達 - 頂端外胚葉稜」。UNSW 胎生学。2000 年 6 月。2011 年 7 月 17 日にオリジナルからアーカイブ。