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肢芽は脊椎動物の肢の発達の初期に形成される構造である。外胚葉と下層の中胚葉との相互作用の結果として、発生のおよそ4週目に形成される。[ 1 ]ヒト胚の発生では、上肢芽は3週目に現れ、下肢芽は4日後に現れる。[ 2 ]
肢芽は、外胚葉に覆われた未分化の中胚葉細胞から構成されています。[ 3 ]外胚葉と下層の中胚葉細胞間の細胞シグナル伝達の相互作用の結果、側板中胚葉と体節由来の間葉細胞が増殖し始め、上層の外胚葉細胞の下に膨らみを作ることで、発達中の肢芽が形成されます。[ 4 ]側板中胚葉由来の肢芽の中胚葉細胞は、最終的に軟骨、骨、腱などの発達中の肢の結合組織に分化します。[ 3 ]さらに、体節由来の中胚葉細胞は、最終的に肢の筋肉の筋原性細胞に分化します。[ 3 ]
肢芽は、肢の発達の大部分を通して活性を保ち、2 つのシグナル伝達領域、すなわち頂端外胚葉隆起(AER) と極性化活性領域(ZPA) を間葉細胞とともに形成し、正のフィードバック保持を刺激します。 [ 3 ]これらのシグナル伝達中心は、発生中の生物において、対応する軸方向の極性で正しく方向付けられた肢の適切な形成に不可欠です。研究により、肢芽内の AER シグナル伝達領域がFGF シグナルを使用して肢の近位遠位軸の形成を決定することが明らかになっています。[ 5 ] ZPAシグナル伝達は、Shh シグナルを使用して肢の前後軸の形成を確立します。[ 6 ]さらに、AER やZPAのような特定のシグナル伝達領域としては知られていませんが、背側外胚葉と腹側外胚葉がそれぞれ使用する競合的なWnt7aおよびBMP シグナルによって、肢芽内で背腹軸が確立されます。[ 7 ] [ 8 ]これらのシグナル伝達システムはすべて相互に活動を維持しているため、これらのシグナル伝達領域が確立された後は、四肢の発達は基本的に自律的である。[ 3 ]
発生中の生物の前後軸に沿った特徴を規定するHox 遺伝子は、軸に沿ったどの点で肢芽が形成されるかを決定します。 [ 9 ]肢は種によって異なる場所に現れますが、その位置は常に前後軸に沿った Hox 遺伝子の発現レベルと相関しています。[ 9 ]すべての肢芽は、前肢または後肢のアイデンティティを獲得するために他のシグナル伝達因子にも依存する必要があります。Hox遺伝子の発現は、 T-box タンパク質の発現に影響を与え、それが特定の生物の肢のアイデンティティを決定します。[ 3 ]
続いて、T-boxタンパク質の活性化は、Wntシグナル伝達経路とFGFシグナルを含むシグナル伝達カスケードを活性化します。[ 3 ]四肢の発達が始まる前に、T-boxタンパク質は、四肢芽中胚葉を形成する側板中胚葉の増殖性間葉細胞でFGF10の発現を開始します。 [ 3 ] WNT2BとWNT8Cは、それぞれ前肢と後肢でこのFGF10の発現を安定化させます。 [ 10 ] [ 11 ]このFGF10の発現は、上記の外胚葉細胞でWNT3の発現を刺激し、頂端外胚葉隆起の形成とFGF8の発現誘導につながります。[ 12 ] AERから分泌されるFGF8は、四肢間葉の細胞を分裂活性状態に保ち、FGF10の産生を維持する働きをします。[ 12 ]四肢間葉細胞とAER間の正のフィードバックループにより、四肢全体の継続的な成長と発達が維持される。 [ 13 ]
四肢の伸長に加えて、四肢芽の後方の小さな部分に重要なシグナル伝達中心である極性化活性領域（ZPA）が形成されると、タンパク質ソニックヘッジホッグ（Shh）の分泌によって四肢の前後極性が確立される。 [ 3 ] ZPAはまた、初期段階では指の同一性を決定する上で重要な役割を果たし、その後は適切なAER形態を維持し、FGF8の分泌を継続して、その下にある四肢芽間葉の適切な有糸分裂活動を確保する。[ 3 ]
ニワトリでは、Tbx4 が後肢の状態を規定し、Tbx5 が前肢の状態を規定する。[ 13 ]しかし、マウスでは、 Tbx4またはTbx5のいずれかが存在すると、後肢と前肢の両方が発達する可能性がある。[ 14 ]実際、発達中の後肢の規定にはPitx1およびPitx2遺伝子が必要であるようで、これらの遺伝子がないと前肢が発達する。[ 15 ] Tbx4およびTbx5 は、マウスの肢の伸長に特に重要であると思われる。[ 14 ]
肢芽内では、特定のHox 遺伝子の発現は、前後軸に沿った位置に応じて変化する。Hox遺伝子は、Hoxa、Hoxb、Hoxc、Hoxd の 4 つの染色体クラスターに連結している。[ 9 ]染色体上の物理的な位置は、発現の時間と場所と相関している。このことは、Hox 遺伝子の発現が、原始体節中胚葉の原腸形成中に FGF シグナルによって開始され、生物発生中の軸方向の位置に応じて原始体節中胚葉細胞に異なる時期に作用し、さらに他の前後軸シグナル (レチノイン酸など) によってさらに特定されるという知識によって裏付けられている。[ 3 ]研究者が原腸形成中にレチノイン酸を添加することでゼブラフィッシュのHox遺伝子の発現に影響を与えたとき、 Hox 遺伝子が肢の発生に果たす役割の追加の証拠が見つかった。この実験では、肢の重複が生じた。[ 16 ]過剰なレチノイン酸はShh発現を異所的に活性化することで四肢のパターン形成を変化させる可能性があるが、レチノイン酸合成を阻害するマウスの遺伝学的研究では、RAは四肢のパターン形成に必要ではないことが示されている。[ 17 ]
ニワトリの発生は、四肢の発生に関してHox遺伝子発現の特異性を示す素晴らしい例です。最も3'側のHoxc遺伝子（ HOXC4、HOXC5）はニワトリの前肢でのみ発現し、より5'側の遺伝子（HOXC9、HOXC10、HOXC11）は後肢でのみ発現します。[ 9 ]中間遺伝子（HOXC6、HOXC8）はニワトリの上肢と下肢の両方で発現します。[ 9 ]
前述のように、シグナル伝達中心（AER）とZPAが確立された後は、四肢の発達は基本的に自律的である。しかし、AERとZPAが肢芽に確立された後も、 Hox遺伝子が四肢の発達の動的な制御に関与し続けることを知っておくことが重要である。AERから分泌されるFGFシグナルとZPAから分泌されるShhシグナルが発達中の肢芽でHox遺伝子の発現を開始および制御すると、複雑なコミュニケーションが生じる。[ 18 ]細かい点の多くはまだ解明されていないが、Hox遺伝子の発現と四肢の発達への影響との間には多くの重要な関連性が発見されている。
Hox遺伝子の発現パターンは、肢芽の発達全体を通して3つの段階に分けられ、これは近位-遠位肢の発達における3つの重要な境界に対応します。第1段階から第2段階への移行は、ZPAからのShhシグナルの導入によって特徴づけられます。[ 19 ]次に、第3段階への移行は、肢芽間葉細胞がShhシグナルにどのように反応するかの変化によって特徴づけられます。[ 19 ]これは、 Shhシグナル伝達が必要であるにもかかわらず、中胚葉がそれに対して異なる反応を示すように準備されるにつれて、その効果が時間とともに変化することを意味します。[ 19 ]これらの3つの調節段階は、自然選択が3つの肢節（スタイロポッド、ゼウゴポッド、オートポッド）のそれぞれを独立して変更できるメカニズムを明らかにします。[ 19 ]
側板中胚葉細胞から分泌される初期のFGF10を模倣することで、四肢の発生を開始させることができる。他のシグナル伝達分子も、四肢のアイデンティティを決定する上で関与している。
HOXD11は、 Shhシグナル発現レベルが最も高いZPA付近の後方領域で発現している。
これらの実験から、四肢間葉組織には四肢のアイデンティティに関する必要な情報が含まれていることが明らかになったが、AERは間葉組織がその運命（腕、脚などになること）を果たすよう刺激するために必要である。
ZPAはまず前後の極性を規定し（そして指の同一性を決定し）、次にAERの活性を維持することによって、5本の指からなる四肢の正常な形成に必要な細胞増殖が起こることを保証する。
関連分子には以下が含まれます: [ 1 ]