RAGE（受容体）

エイガー
利用可能な構造 ＰＤＢ オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 2ENS、2M1K、2LE9、4LP5、2MOV、3O3U、2LMB、4LP4、4OF5、4OI8、4XYN、2MJW、2E5E、2L7U、3CJJ、4OFV、4P2Y、4OI7、4YBH、%%s1PWI、2BJP、2E5E、2ENS、2L7U、2LE9、2LMB、2M1K、2MJW、2MOV、3CJJ、3O3U、4LP4、4LP5、4OF5、4OFV、4OI7、4OI8、4P2Y、4XYN
識別子
エイリアス	AGER、Ager、RAGE、SCARJ1、終末糖化産物特異的受容体、終末糖化産物特異的受容体、sRAGE
外部ID	オミム：600214; MGI : 893592;ホモロジーン: 883;ジーンカード：AGER; OMA :AGER - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体6（ヒト）[1] バンド 6p21.32 始める 32,180,968 bp [1] 終わり 32,184,322 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 17番染色体（マウス）[2] バンド 17|17 B1 始める 34,816,836 bp [2] 終わり 34,819,910 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 右肺 左肺の上葉 甲状腺の右葉 甲状腺の左葉 顆粒球 脾臓 血 右子宮管 胃粘膜 リンパ節 トップの表現 右肺葉 左肺 左肺葉 顆粒球 甲状腺 気管 桑実胚 腎小体 外頸動脈 腎盂 参照表現データの詳細 バイオGPS 該当なし
遺伝子オントロジー 分子機能 S100タンパク質結合 タンパク質結合 同一のタンパク質結合 膜貫通シグナル受容体活性 終末糖化産物結合 ヘパリン結合 アミロイドβ結合 スカベンジャー受容体活性 シグナル伝達受容体の活性 終末糖化産物受容体活性 タンパク質含有複合体結合 細胞成分 膜の不可欠な構成要素 膜 細胞膜の不可欠な構成要素 細胞外領域 原線維中心 細胞膜 細胞接合 細胞表面 頂端細胞膜 シナプス後 生物学的プロセス インターロイキン10産生の抑制 インターロイキン12産生の正の調節 細胞表面受容体シグナル伝達経路 負傷に対する反応 NF-κB転写因子活性の正の調節 樹状細胞分化の正の制御 先天性免疫反応 炎症反応 T細胞を介した細胞傷害の調節 CD4陽性α-βT細胞活性化の調節 活性化T細胞増殖の正の調節 終末糖化産物受容体活性の負の調節 膜へのタンパク質の局在 JUNキナーゼ活性の正の制御 DNA結合の調節 正の走化性の誘導 炎症反応の調節 低酸素症への反応 アストロサイトの発達 ニューロン投射の発達 炎症反応創傷治癒に関与する結合組織置換の負の調節 単球走化性タンパク質-1産生の正の調節 タンパク質リン酸化の正の制御 受容体を介したエンドサイトーシス 学習または記憶 グルコースを介したシグナル伝達経路 異型細胞間接着の正の制御 トランスサイトーシス JNKカスケードの正の制御 シナプス可塑性の調節 アストロサイトの活性化の正の調節 ERK1およびERK2カスケードの正の制御 自発的シナプス伝達の調節 長期シナプス増強の調節 長期シナプス増強の負の調節 長期シナプス抑制の負の調節 p38MAPKカスケードの制御 p38MAPKカスケードの正の制御 NIK/NF-κBシグナル伝達の調節 NIK/NF-κBシグナル伝達の正の制御 アミロイド前駆体タンパク質の分解過程に関与するアスパラギン酸型エンドペプチダーゼ活性の正の調節 血液循環の負の調節 ミクログリア細胞の活性化の正の制御 アミロイドβに対する反応 アミロイドβに対する細胞反応 単球血管外漏出の正の調節 エンドサイトーシス 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 177 11596 アンサンブル ENSG00000237405 ENSG00000206320 ENSG00000231268 ENSG00000234729 ENSG00000229058 ENSG00000204305 ENSG00000230514 ENSMUSG00000015452 ユニプロット Q15109 Q62151 RefSeq (mRNA) NM_001136 NM_001206929 NM_001206932 NM_001206934 NM_001206936 NM_001206940 NM_001206954 NM_001206966 NM_172197 NM_001271422 NM_001271423 NM_001271424 NM_007425 RefSeq (タンパク質) NP_001127 NP_001193858 NP_001193861 NP_001193863 NP_001193865 NP_001193869 NP_001193883 NP_001193895 NP_751947 NP_001258351 NP_001258352 NP_001258353 NP_031451 場所 (UCSC) 6 章: 32.18 – 32.18 Mb 17章: 34.82 – 34.82 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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RAGE（終末糖化生成物受容体）はAGERとも呼ばれ、免疫グロブリンスーパーファミリーの35キロダルトンの膜貫通受容体^{[5]であり、1992年}にNeeperら^{[6]によって初めて特徴付けられました。その名前は、主に}糖タンパク質を含む終末糖化生成物（AGE ）に結合する能力に由来しており、そのグリカンはメイラード反応によって非酵素的に修飾されています。自然免疫における炎症機能と、共通の構造モチーフを介して一連のリガンドを検出する能力を考慮すると、RAGEはパターン認識受容体と呼ばれることがよくあります。RAGEには、少なくとももう1つのアゴニストリガンド、高移動度群タンパク質B1（ HMGB1）もあります。 HMGB1 はクロマチンリモデリングに重要な細胞内DNA 結合タンパク質であり、壊死細胞からは受動的に、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞からは能動的に分泌されます。

RAGEとそのリガンドの相互作用は、炎症誘発 遺伝子の活性化をもたらすと考えられています。^{[7] [8]糖尿病やその他の慢性疾患ではRAGEリガンドのレベルが上昇するため、この受容体は糖尿病合併症、}アルツハイマー病、さらには一部の腫瘍など、さまざまな炎症性疾患の原因となる効果があると仮定されています。

膜貫通ドメインとシグナル伝達ドメインを欠く RAGE タンパク質のアイソフォーム(一般に可溶性 RAGE または sRAGE と呼ばれる) は、全長受容体の有害な作用を打ち消すと考えられており、RAGE 関連疾患の治療法を開発する手段となることが期待されています。

RAGE遺伝子は、染色体6の主要組織適合遺伝子複合体（MHCクラスIII領域）内にあり、10個のイントロンが絡み合った11個のエクソンで構成されています。遺伝子の全長は、 PBX2遺伝子と部分的に重複するプロモーター領域を含めて約1400塩基対（bp）です。^[9]約30の多型が知られており、そのほとんどは一塩基多型です。^[10]

ヒトRAGE遺伝子の一次転写産物（pre-mRNA ）は、選択的スプライシングを受けると考えられています。これまでに、全長膜貫通受容体を含む約6つのアイソフォームが、肺、腎臓、脳などのさまざまな組織で発見されています。これらの6つのアイソフォームのうち5つは膜貫通ドメインを欠いているため、細胞から分泌されると考えられています。通常、これらのアイソフォームは、 sRAGE（可溶性RAGE）またはesRAGE（内因性分泌型RAGE）と呼ばれます。アイソフォームの1つはVドメインを欠いているため、RAGEリガンドに結合できないと考えられています。

RAGEは体内に2つの主要な形態で存在します。膜結合型のmRAGEと可溶型のsRAGEです。膜結合型（mRAGE）は3つの主要成分で構成されています。3つの免疫グロブリン様ドメイン（1つの可変V型ドメインと2つの定常C型ドメイン）で構成される細胞外領域、受容体を細胞膜に固定する膜貫通ドメイン、シグナル伝達に不可欠な細胞内ドメインです。^{[11] [12]}

対照的に、可溶性形態（sRAGE）は細胞外ドメインのみで構成され、膜貫通領域と細胞内ドメインの両方を欠いています。sRAGEは、RAGE遺伝子の選択的スプライシングを介して膜貫通領域と細胞質領域を欠いた短縮型につながるか、ADAM10やマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）などの特定の酵素によるmRAGEのタンパク質分解切断を介して、2つの異なるメカニズムによって生成されます。^[13]

リガンド結合後、mRAGEは細胞内シグナル伝達の開始に重要な細胞内タンパク質DIAPH1（Diaphanous-related formin-1）をリクルートします。このシグナル伝達カスケードは、酸化ストレス、炎症、細胞機能障害、アポトーシスなどの病理学的結果をもたらす可能性があります。（添付の図を参照）これらの影響は、糖尿病、心血管疾患、神経変性疾患、癌などのいくつかの慢性疾患の進行において特に重要です。^{[14] [15]}

完全なRAGE受容体は細胞間コミュニケーションにおいて重要な役割を果たしており、終末糖化産物（AGE）、アミロイドβペプチド、S100タンパク質などの多様なリガンドと相互作用します。これらの相互作用は、細胞ストレス反応に寄与し、さまざまな炎症性および代謝性疾患の発症に関連する複数の下流シグナル伝達経路を活性化します。^[16]

RAGE の膜結合型は一般に mRAGE として知られ、いくつかの重要な構造ドメインを含む全長受容体です。

1. 細胞外ドメイン：細胞外ドメインは、可変（V）ドメインと2つの定常ドメイン（C1とC2）を含む複数の免疫グロブリン様サブドメインで構成されています。Vドメインは、終末糖化産物（AGE）、S100タンパク質、高移動度グループボックス1（HMGB1）などの幅広いリガンドの主な結合部位として機能します。このリガンド結合機能は、炎症反応につながる下流のシグナル伝達カスケードを誘発するために不可欠です。^[17]
2. 膜貫通ドメイン：膜貫通ドメインはRAGEを細胞膜に固定するのに役立ち、受容体が細胞外リガンドと相互作用して細胞内にシグナルを伝達できるようにします。^[17]
3. 細胞質ドメイン：細胞質ドメインは細胞質ドメインとも呼ばれ、細胞内シグナル伝達に不可欠です。リガンドが細胞外ドメインに結合すると、このセグメントは細胞内シグナル伝達タンパク質と相互作用し、重要な炎症経路であるNF-κBの活性化などのプロセスを開始します。細胞質ドメインが存在しないと、受容体のシグナル伝達能力が損なわれることが観察されており、RAGEを介したシグナル伝達におけるその重要性が強調されています。^[17]

RAGE の可溶性形態 (sRAGE) には細胞外ドメインのみが含まれ、膜貫通ドメインと細胞質ドメインはどちらも欠落しています。sRAGE は、主に 2 つのメカニズムによって生成されます。

1. 選択的スプライシング：このメカニズムでは、RAGE遺伝子の選択的スプライシングにより、膜アンカー部分と細胞質部分が欠落した変異体が生成され、受容体の可溶性形態が形成される^[18]
2. タンパク質分解による切断：あるいは、sRAGEは膜結合受容体のタンパク質分解による切断によって生成される。これには、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）やADAM10などの酵素が関与し、mRAGEの細胞外部分を切断し、それが循環系に放出される。^[18]

• 膜結合型RAGE（mRAGE）：mRAGEは、リガンド結合に応じて炎症および酸化ストレス経路を活性化することができる細胞受容体として機能します。リガンド結合ドメイン、膜貫通セグメント、細胞質テールを含む受容体の構造は、これらの機能にとって重要です。mRAGEと相互作用するリガンドの多様性は、糖尿病、神経変性、心血管疾患などの複数の病理学的状態への関与に寄与しています。^[18]
• 可溶性RAGE（sRAGE）：一方、sRAGEはデコイ受容体として機能します。血流中を循環し、RAGEリガンドに結合して、細胞表面のmRAGEの活性化を阻害します。これらのリガンドを中和することにより、sRAGEはRAGEを介した細胞活性化と炎症を軽減します。sRAGEレベルの上昇は、有害なリガンドの活性を制限することで炎症性疾患の保護効果があると考えられています。^[18]

mRAGE と sRAGE のレベルのバランスは、病気の結果に影響を与えると考えられています。mRAGE の過剰は、炎症や病気の進行に関連することが多く、sRAGE の濃度が高いと、炎症反応を緩和するのに役立つ可能性があります。

RAGE の独特な構造は、特に慢性炎症を伴う疾患において治療介入の潜在的な標的となる。下流の炎症シグナル伝達を減少させるために、V ドメインへのリガンドの結合を阻害する阻害剤が研究されてきた。細胞質ドメインを標的にして細胞内シグナル伝達を阻害することも、研究されている別のアプローチである。さらに、sRAGE レベルを上昇させることは、炎症誘発性リガンドを中和し、mRAGE との相互作用を制限する効果的な戦略として機能し、炎症性疾患の治療に潜在的な利点をもたらす可能性がある。^[18]

RAGE は複数のリガンドに結合できるため、パターン認識受容体と呼ばれます。これまでに RAGE に結合することがわかっているリガンドは次のとおりです。

• 年
• HMGB1（アムホテリン）^[19]
• S100A12 (エンレイジ)
• S100B
• S100A7 (プソリアシン) と高い相同性はないが、S100A7A (ケブネリシン) と高い相同性はない。
• S100P ^{[20] [21]}
• S100A8 / A9複合体はカルプロテクチンと呼ばれる^[22]
• アミロイドβタンパク質
• マック1
• ホスファチジルセリン。
• S100A4 ^[23]

終末糖化産物受容体（RAGE）は、免疫グロブリンスーパーファミリーのマルチリガンドメンバーであり、もともと終末糖化産物（AGE）に結合する能力があることから特定されました。AGEは糖尿病や腎不全などのさまざまな慢性疾患で蓄積します。しかし、RAGEは他のリガンド、特に炎症プロセスで重要な役割を果たすEN-RAGEやS100BなどのS100/カルグラニュリンファミリーのタンパク質にも結合します。^[24]

RAGEリガンドは細胞外ドメインを介して受容体と相互作用し、細胞内シグナル伝達経路のカスケードを引き起こします。これらの経路は、炎症性サイトカイン、接着分子（VCAM-1やICAM-1など）、その他の炎症メディエーターの発現の中心となる核因子κB（NF-κB）などの重要な転写因子の活性化につながります。^[24] EN-RAGEやS100Bなどのリガンドに結合すると、RAGEは内皮細胞の活性化、単核細胞の移動、TNF-αやIL-1βなどのサイトカインの産生など、さまざまな炎症反応を刺激します。^[24]

RAGEとそのリガンド間の相互作用は、動脈硬化、アルツハイマー病、糖尿病合併症などの慢性炎症性疾患の一因となる。可溶性RAGE（sRAGE）または特異的抗体を使用してRAGE-リガンド相互作用を阻害すると、これらの炎症反応を抑制でき、潜在的な治療戦略となる可能性がある。^[24]

RAGE 以外にも、終末糖化産物に結合すると考えられている受容体があります。ただし、これらの受容体は、RAGE の場合のようにシグナル伝達ではなく、AGE の除去に役割を果たす可能性があります。他の AGE 受容体は次のとおりです。

• SR-A (マクロファージスカベンジャー受容体タイプ I および II): マクロファージスカベンジャー受容体タイプ I および II は、AGE などの変性タンパク質を除去するのに役立ちます。このプロセスは、マクロファージを介した潜在的に有害な AGE の循環からの除去に不可欠であり、酸化ストレスと炎症を軽減します。
• OST-48 (オリゴサッカリルトランスフェラーゼ-4) (AGE-R1): AGE-R1 としても知られる OST-48 は、AGE 解毒に関与し、特に糖尿病の合併症における AGE 蓄積の防止に役立ちます。AGE-R1 発現は AGE 誘発性細胞毒性の減少と相関関係にあるため、AGE 関連病状の潜在的な保護因子となります。
• 80 KH リン酸化タンパク質 (プロテインキナーゼ C 基質) (AGE-R2): 80 KH リン酸化タンパク質はプロテインキナーゼ C 基質としても知られ、AGE 曝露に対するシグナル伝達反応に関与していると考えられています。AGE-R2 は、酸化ストレスに対する細胞の反応に寄与する可能性のある細胞内経路の調節に役立ちます。
• ガレクチン-3 (AGE-R3):ガレクチン-3 は AGE に結合し、細胞外空間からの除去を促進するレクチンです。アポトーシス、細胞増殖、免疫反応などのプロセスを調整する役割を果たし、AGE 誘発性の組織損傷を軽減するのに役立ちます。
• LOX-1 (レクチン様酸化低密度リポタンパク質受容体-1): LOX-1 は酸化リポタンパク質を結合する役割で知られていますが、AGE にも結合します。これは内皮機能障害およびアテローム性動脈硬化性プラークの形成に関与しており、LOX-1 による AGE 結合が血管合併症、特に代謝障害を悪化させる可能性があることを示唆しています。
• CD36 : CD36 受容体は AGE のもう一つの重要な受容体であり、主に AGE 修飾タンパク質の取り込みと除去を促進する役割を果たします。マクロファージ、内皮細胞、脂肪細胞などの細胞に発現し、炎症と酸化ストレスに関与します。AGE 認識における CD36 の関与は、脂質代謝と免疫応答の調節に寄与します。
• SR-BI (スカベンジャー受容体クラス B タイプ I): SR-BI は主にコレステロール輸送の媒介として知られていますが、AGE の認識と結合にも関与しています。脂質代謝に関与し、AGE 修飾タンパク質の細胞内取り込みに寄与するため、AGE の除去を助け、潜在的な細胞ストレスを軽減します。
• LRP1 (低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質 1):LRP1 は、AGE を含むさまざまなリガンドのエンドサイトーシスに関与しています。LRP1 は、AGE 修飾タンパク質の細胞内取り込みと分解を促進し、AGE 蓄積によって生じる酸化損傷や炎症から保護する働きをします。LRP1 は、肝臓や血管平滑筋細胞など、さまざまな組織に存在します。
• MSR1 (マクロファージスカベンジャー受容体 1): マクロファージスカベンジャー受容体 1 (MSR1) は、免疫システムにおける重要な受容体であり、AGE の貪食による取り込みに関与しています。マクロファージが修飾されたタンパク質を認識して分解するのを助け、AGE にさらされた組織の炎症や細胞ストレスの軽減に貢献します。
• FEEL-1/CLEC14A (通性内皮レクチン-1): CLEC14A としても知られる FEEL-1 は、C 型レクチン受容体ファミリーのメンバーです。AGE と相互作用し、その除去に関与することがわかっています。この受容体は主に内皮細胞に発現し、AGE 修飾タンパク質の負担を軽減することで血管の健康を維持する役割を果たします。
• SR-BII (スカベンジャー受容体クラス B タイプ II):SR-BII は SR-BI に似ていますが、機能が異なります。AGE に結合し、修飾されたタンパク質の取り込みを媒介すると考えられています。SR-BII は脂質転移プロセスに関与しており、SR-BI と同様に、AGE 誘発性の細胞ストレスの緩和に寄与する可能性があります。
• DC-SIGN (樹状細胞特異的細胞間接着分子-3-グラビング非インテグリン): DC-SIGN は、樹状細胞上に発現する受容体であり、病原体の認識と免疫応答において重要な役割を果たします。最新の研究では、DC-SIGN が AGE に結合してその除去を仲介し、AGE 誘発性免疫活性化を軽減できることが示唆されています。

1. SR-A（マクロファージスカベンジャー受容体タイプIおよびII）：

SR-A はマクロファージスカベンジャー受容体タイプ I および II としても知られ、主にマクロファージに発現しています。これらの受容体は、AGE などの変性タンパク質を認識して循環から除去する上で重要な役割を果たします。AGE が SR-A に結合すると、内部化と分解が引き起こされ、組織内の酸化ストレスが効果的に軽減されます。リガンドが結合すると、SR-A は下流のシグナル伝達経路を活性化し、食作用とリソソーム分解を促進します。この受容体は炎症シグナル伝達経路の調整にも役割を果たし、組織の恒常性の調節に寄与し、AGE 蓄積による慢性炎症を予防します。

2. OST -48（オリゴサッカリルトランスフェラーゼ-4）（AGE-R1）：

OST-48 は一般に AGE-R1 と呼ばれ、特に糖尿病などの状態において、解毒と AGE の蓄積防止に関与しています。OST-48 の発現は細胞ストレス反応、特に酸化ストレスによって制御され、AGE レベルの上昇と一致することがよくあります。OST-48 は、AGE をより害の少ない副産物に分解することで、AGE 誘発性の細胞毒性を軽減します。この受容体は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ (PPAR-γ) などのさまざまなシグナル伝達分子と相互作用し、細胞ストレス反応を緩和し、代謝バランスを回復するのに役立ちます。この解毒プロセスは、AGE が血管と代謝の健康に与える悪影響を制限する上で重要な役割を果たします。^[25]

3. 80 KHリン酸化タンパク質（タンパク質キナーゼC基質）（AGE- R2）：

80 KHリン酸化タンパク質は、タンパク質キナーゼC基質（AGE-R2）としても知られ、AGEへの曝露に対する細胞内シグナル伝達反応に関与しています。AGE-R2は、タンパク質キナーゼC（PKC）活性を調節することで、細胞が酸化ストレスに適応するのを助ける経路を調節する役割を果たしています。この調節は、細胞の恒常性を維持し、AGEが細胞構造に及ぼす有害な影響を軽減するのに役立ち、最終的には酸化ストレスに対する細胞の回復力に貢献します。^[26]

4.ガレクチン-3（AGE-R3）：

レクチンファミリーの一員であるガレクチン-3は、AGEに結合して細胞外空間からAGEを除去する多機能受容体です。この受容体は、アポトーシス、細胞増殖、免疫応答の調節に関与していることで知られています。ガレクチン-3はAGEに結合すると、炎症制御に重要なミトゲン活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）や核因子カッパB（NF-κB）を含む下流のシグナル伝達経路を活性化します。これらの経路を仲介することで、ガレクチン-3はAGE蓄積の炎症誘発効果を軽減し、組織の完全性を維持するのに役立ちます。アポトーシスと免疫細胞の動員を制御する役割は、AGE誘発性の組織損傷を制限することにさらに貢献し、慢性炎症および線維性疾患の保護的役割を果たします。^[27]

5. LOX-1（レクチン様酸化低密度リポタンパク質受容体-1）：

LOX-1 は主に酸化低密度リポタンパク質 (oxLDL) に結合することで知られていますが、AGE にも結合します。内皮細胞、平滑筋細胞、マクロファージに発現し、内皮機能不全の媒介と動脈硬化性プラーク形成の促進に重要な役割を果たします。AGE が LOX-1 に結合すると、活性酸素種 (ROS) の生成や NF-κB の活性化などのシグナル伝達経路が活性化され、血管の炎症や機能不全につながります。このため、LOX-1 は、特に糖尿病などの代謝性疾患において、血管合併症の進行における重要な媒介因子となります。^[28]

6. CD36 :

CD36は、マクロファージ、内皮細胞、脂肪細胞に発現する重要なスカベンジャー受容体であり、AGE修飾タンパク質の認識と取り込みに大きな役割を果たしています。CD36はAGEの除去を促進し、それによって酸化ストレスと炎症を軽減します。また、脂質代謝と免疫調節にも寄与します。この受容体は、MAPKやToll様受容体4（TLR4）などのシグナル伝達経路の活性化に関与しており、AGEに対する炎症反応を調節して慢性炎症や組織損傷を予防します。^[29]

7. SR-BI（スカベンジャー受容体クラスBタイプI） :

SR-BIは主にコレステロール輸送の役割で知られていますが、AGEにも結合します。肝細胞や内皮細胞を含むさまざまな細胞型に発現しており、AGE修飾タンパク質の取り込みを促進します。AGEの除去を仲介することで、SR-BIは酸化ストレスを軽減し、脂質の恒常性を維持します。脂質代謝におけるその役割は、AGE誘発性の細胞損傷の軽減をサポートし、血管全体の健康に貢献します。^[30]

8. LRP1（低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1） :

LRP1はAGEを含む様々なリガンドのエンドサイトーシスと分解に関与しており、肝臓、血管平滑筋細胞、ニューロンなどの組織で発現しています。LRP1はAGE修飾タンパク質の細胞内取り込みを促進し、その蓄積を防ぎ、酸化ダメージを軽減することで機能します。この受容体は炎症を制御するシグナル伝達経路とも相互作用するため、AGE誘発性の血管および代謝合併症を防ぐ上で重要な要素となっています。^[31]

9. MSR1（マクロファージスカベンジャー受容体1） :

MSR1はクラスAスカベンジャー受容体としても知られ、主にマクロファージに発現し、AGEの貪食取り込みにおいて重要な役割を果たします。AGE修飾タンパク質を認識して内部化することにより、MSR1はAGEにさらされた組織の炎症と細胞ストレスを軽減するのに役立ちます。^[32]この受容体は炎症誘発性シグナル伝達経路の活性化に関与していますが、組織の修復と炎症の解決にも寄与し、組織の恒常性維持に役立ちます。

10. FEEL-1/CLEC14A（通性内皮レクチン-1）:

FEEL-1はCLEC14Aとしても知られ、内皮細胞に発現するC型レクチン受容体です。AGEに結合してその除去を促進し、血管の健康維持に役立ちます。^[33] FEEL-1とAGEの相互作用は、内皮細胞の活性化と炎症を軽減し、AGE誘発性損傷から血管を保護し、血管の完全性を維持するのに役立つと考えられています。

11. SR-BII（スカベンジャー受容体クラスBタイプII）:

SR-BIIはSR-BIと同様に脂質輸送に関与し、AGEにも結合します。AGE修飾タンパク質の取り込みを媒介し、AGEによって引き起こされる細胞ストレスを軽減するのに役立ちます。^[34]脂質代謝とAGEクリアランスに関与することにより、SR-BIIは酸化ダメージを軽減し、細胞の恒常性を維持するのに役立ちます。

12. DC-SIGN（樹状細胞特異的細胞間接着分子-3-捕捉非インテグリン） :

DC-SIGNは樹状細胞上に発現する受容体であり、主に病原体の認識と免疫反応に関与しています。最近の研究では、DC-SIGNはAGEに結合してその除去を媒介し、AGE誘発性免疫活性化を軽減する可能性があることが示唆されています。^[35] AGEに対する免疫反応を調節することにより、DC-SIGNは免疫恒常性を維持し、AGE蓄積に関連する慢性炎症を予防する役割を果たします。

RAGE は、血管損傷に起因すると考えられるいくつかの慢性疾患に関連している。病因にはリガンド結合が関与していると仮定されており、RAGE は核因子カッパ B ( NF-κB ) の活性化をシグナルする。NF-κBは炎症に関与するいくつかの遺伝子を制御する。RAGE 自体は NF-κB によってアップレギュレーションされる。大量の RAGE リガンドが存在する状態 (糖尿病におけるAGEやアルツハイマー病におけるアミロイド β タンパク質など) では、正のフィードバック サイクルが確立され、慢性炎症につながる。この慢性状態は、その後、微小血管および大血管系を変化させ、臓器損傷や臓器不全を引き起こすと考えられている。^{[36]しかし、RAGE は炎症状態でアップレギュレーションされるのに対し、}肺がんおよび肺線維症ではダウンレギュレーションされる。^[37]

RAGEに関連する疾患には以下のものがある：^[要出典]

RAGEは肺、特にI型肺胞細胞において他の組織と比較して最も高いレベルで発現している。特発性肺線維症（IPF）の場合、RAGEの発現は失われており、肺系におけるその調節と発現は血管系とは異なることを示している。研究によると、RAGEを阻害またはノックダウンすると細胞接着が損なわれ、細胞の増殖と移動が増加する。^[43]

RAGEは糖尿病の発症に重要な役割を果たしている。免疫グロブリンスーパーファミリーの多リガンド受容体であるRAGEは、主にタンパク質と脂質の非酵素的糖化によって形成される終末糖化産物（AGE）に結合します。糖尿病では、高血糖がAGE形成を加速し、炎症促進性および酸化促進性の環境を助長し、血管損傷と免疫細胞の機能不全を悪化させます。^{[44] [45]}

1型糖尿病と2型糖尿病の両方において、RAGEは微小血管と大血管の合併症に大きく寄与しています。糖尿病の血管、心筋細胞、足細胞、免疫細胞で高発現しており、AGE、 S100タンパク質、高移動度グループボックス1 （HMGB1）などのリガンドと共局在しています。この共局在は慢性の細胞ストレスと炎症を引き起こし、急性感染症に関連する一過性の炎症反応とは異なります。^[44]

RAGEの活性化は、糖尿病性腎症や網膜症などの合併症の一因となる。糖尿病マウスモデルの研究では、可溶性受容体型（sRAGE）でRAGEを阻害すると、メサンギウム硬化、基底膜肥厚、内皮損傷を軽減することでこれらの症状を緩和できることが示唆されている。^[44]さらに、RAGEとAGEおよびS100タンパク質との相互作用は、糖尿病におけるアテローム性動脈硬化を促進し、病変の複雑さ、マクロファージの蓄積、血管の炎症の増加を特徴とする。

糖尿病以外にも、RAGEは心血管疾患の発症、特に動脈硬化において重要な役割を果たしています。RAGEは糖尿病患者と非糖尿病患者の両方の動脈硬化性プラークに存在しますが、糖尿病患者ではその発現が高まります。平滑筋細胞、内皮細胞、マクロファージにおけるRAGEの活性化は、酸化ストレス、炎症性シグナル伝達、免疫細胞の動員を伴うメカニズムを通じて、動脈硬化性病変の発達を促進します。^[44]

RAGEを介したシグナル伝達は血管の炎症、内皮機能障害、プラークの不安定性を悪化させる。動物実験では、糖尿病モデルでRAGEを阻害すると、血糖値に影響を与えずに病変形成を減らし、血管機能を改善できることが実証されている。^{[44] [45]}

糖尿病とCVDの両方で重要な役割を果たしていることから、RAGEは有望な治療ターゲットです。前臨床研究と臨床研究では、これらの疾患の治療にRAGE拮抗薬が検討されています。薬理学的阻害剤またはsRAGEのような可溶性デコイ受容体を介してRAGEシグナル伝達を阻害すると、糖尿病患者の血管合併症を軽減できる可能性があることが示されています。これらの戦略は、糖尿病合併症と心血管疾患の進行の両方を引き起こす慢性炎症と酸化ストレスを管理する新しい方法を提供する可能性があります^[45]

糖尿病と心血管疾患における RAGE の役割は、慢性炎症と血管損傷の媒介におけるシグナル伝達経路の重要性を浮き彫りにしています。RAGE を標的とすることは、これらの疾患の負担を軽減する有望なアプローチとなる可能性があります。特に、現在の治療法では心血管合併症の予防が不十分な糖尿病患者にとって有望です。

多くの小分子RAGE阻害剤または拮抗薬が報告されている。^{[46] [47] [48] [49]}

アゼリラゴン

vTv Therapeutics（旧TransTech Pharma）は、軽度のアルツハイマー病に対するRAGE阻害剤アゼリラゴン（TTP488）の第3相臨床試験を後援しました。 ^{[50] [51]}これらの試験は2018年に中止されました。^[52]

RAP（受容体拮抗ペプチド）

RAP はペプチドベースの阻害剤で、RAGE リガンドと直接競合して結合し、RAGE を介したシグナル伝達を阻害します。実験モデルでは、血管の炎症を軽減し、アテローム性動脈硬化を防ぐ可能性があることが示されています。RAP は RAGE リガンドの相互作用を阻害する能力があるため、特に慢性炎症を伴う心血管疾患の治療薬の候補となっています。

FPS-ZM1

FPS-ZM1は、血液脳関門を通過して中枢神経系におけるRAGEシグナル伝達を効果的に阻害するように設計された、RAGEのよく知られた小分子阻害剤です。研究では、FPS-ZM1がアルツハイマー病のマウスモデルにおける神経炎症とβアミロイド蓄積を大幅に軽減することが実証されています。FPS-ZM1は、RAGEを阻害することで、神経変性プロセスに関連する酸化ストレスと炎症を軽減することを目的としており、前臨床研究ではアルツハイマー病やその他の神経炎症性疾患の治療に有望であることが示されています。^[53]

最近の研究では、特に炎症反応中に、RAGE（終末糖化産物受容体）が細胞外小胞（EV）を介した細胞間コミュニケーションの媒介に関与していることが強調されています。終末糖化産物（AGE）を含むさまざまなリガンドとの相互作用で知られるRAGEは、ストレスを受けた細胞や損傷した細胞からのEVの生合成と分泌に重要な役割を果たしています。エクソソームなどの細胞外小胞は、タンパク質、脂質、RNAなどの分子貨物を細胞間で移動させることで細胞間コミュニケーションを促進する小さな脂質結合小胞です。最近の証拠は、RAGE関連の小胞経路が細胞間の炎症誘発性シグナル伝達を可能にして炎症の悪化に寄与することを示唆しています。^{[5] [8]}

具体的には、2023年の研究では、サイトカイン誘発ストレスにさらされたβ細胞がRAGEリガンドに富んだEVを放出し、それが隣接細胞のRAGEシグナル伝達経路をさらに活性化し、炎症反応を促進し、インスリン分泌を阻害することが実証されました。これらのEV媒介効果は、複数の細胞タイプに炎症を伝播することが示されており、RAGE関連小胞が糖尿病などの代謝障害における免疫反応の増幅に重要な役割を果たしている可能性があることを示唆しています。^[19] 2024年の別の研究では、RAGEリガンドを含むEVが初期糖尿病患者の血流中に検出できることが報告されており、これらの小胞が炎症性疾患の早期診断のためのバイオマーカーとして潜在的に有用であることを示唆しています。^[20]

さらに、これらの発見は、EV 生合成と小胞クロストークを介した炎症のメディエーターとしての両方における RAGE の二重の役割を強調しており、これは炎症性疾患の緩和を目的とした治療戦略において RAGE-EV 相互作用を標的とすることに影響を与えます。

RAGE シグナル伝達と老化の関係は、特に細胞老化と炎症老化 (老化に伴う慢性の低レベルの炎症) の文脈で、ますます研究の焦点になっています。RAGE は、細胞老化 (細胞周期の永久停止状態) の促進に関与していると考えられており、炎症誘発因子を分泌する機能不全細胞の蓄積に寄与し、総称して老化関連分泌表現型 (SASP) と呼ばれます。

2022年に実施された研究では、老化組織中のAGEによるRAGEの活性化が老化細胞の蓄積につながり、それによって組織の炎症が悪化し、加齢性疾患に寄与することが実証されました。この研究ではまた、老化細胞におけるRAGEの上方制御により、炎症老化の重要なメディエーターであるインターロイキン-6（IL-6）や腫瘍壊死因子-α（TNF-α）などのSASP因子の分泌が増加することも指摘されています。^[21]

2023年の別の最近の調査では、RAGEが欠損したマウスは、年齢を合わせた対照群と比較して老化と全身性炎症のマーカーが減少していることが判明しており、RAGEシグナル伝達を標的とすることが老化の悪影響を軽減し、健康寿命を延ばす有望なアプローチである可能性があることを示唆しています。これらの発見は、老化に関連する炎症性環境の重要な調節因子としてのRAGEの役割を強調し、加齢に伴う炎症性疾患の軽減を目的とした治療介入の潜在的な道筋を示しています。^[22]

• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における RAGE+ 受容体
• 遺伝学と腫瘍学のアトラスに関するAGER
• PDBe-KBのUniProt : Q15109 (ヒト高度糖化最終産物特異的受容体)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。
• PDBe-KBのUniProt : Q62151 (マウス高度糖化最終産物特異的受容体)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。