カルプロテクチン

カルプロテクチンは、哺乳類タンパク質S100A8とS100A9の複合体である。^{[1] [2]カルプロテクチンの}他の名称には、MRP8-MRP14、カルグラニュリンAおよびB、嚢胞性線維症抗原、L1、60BB抗原、および27E10抗原がある。^{[2] [3]}このタンパク質はホモ二量体として存在するが、抗菌性、炎症誘発性、および血栓誘発性の特性を持つS100A8/A9ヘテロ二量体またはヘテロ四量体（カルプロテクチン）として優先的に存在する。^{[4] [5]}カルシウムの存在下で、カルプロテクチンはキレート化を介して 遷移金属の鉄、^[6]マンガン、および亜鉛を隔離することができる^{[2] [7]}。^{[8]この金属隔離により、複合体は}抗菌性を有する。^{[2] [7]}カルプロテクチンは、唯一知られている抗菌性マンガン隔離タンパク質複合体である。^{[9]カルプロテクチンは}好中球の細胞質の可溶性タンパク質含有量の60%を占め、^{[2] [10] [11]}炎症時に未知のメカニズムによって分泌されます。^[3]糞便カルプロテクチンは腸の炎症（大腸炎または腸炎）を検出するために使用されており、炎症性腸疾患のバイオマーカーとして機能します。^{[10] [12]血液ベースのカルプロテクチン（}血清および血漿中）は、関節炎などの自己免疫疾患や敗血症などの重篤な感染症など、複数の炎症性疾患の診断に使用されます。^{[13] [14]}

カルプロテクチンのヒト相同体は24  kDaの 二量体^[9]で、タンパク質モノマーS100A8（10,835 Da）とS100A9（13,242 Da）から形成されます。^{[4] [5]カルプロテクチンの}一次構造は種によって異なります。たとえば、S100A8のマウス相同体は10,295 Daですが、^[15] S100A9相同体は13,049 Daです。^[16]初期のサイズ排除クロマトグラフィー実験では、カルプロテクチンの分子量は36.5 kDaと誤って示されていました。^{[2] [11]}この値は現代の文献で時々使用されています。カルプロテクチンS100A8-S100A9二量体は、非共有結合で互いに対になって48 kDaの四量体を形成します。

カルプロテクチンは、カルシウム、亜鉛、鉄、マンガンに対して高い親和性を持っています。^{[10] [11] [17] [6]} S100A8とS100A9はそれぞれ2つのEFハンド型Ca ²⁺結合部位を含み、^{[9] [3]}カルプロテクチンは、二量体あたり合計4つのカルシウムイオン、四量体あたり8つのカルシウムイオンを結合することができます。^[18]カルシウム結合は複合体の構造変化を引き起こし、遷移金属に対する親和性を向上させ、四量体形成を促進します。 [ ^{2] [9]}最大2つの遷移金属イオンが各カルプロテクチンS100A8-S100A9二量体に結合できます。^[9]

カルプロテクチン二量体は、マンガンまたは鉄イオンの1つにのみ高い親和性で結合することができ、カルシウムが存在する場合にのみこれが可能です。^{[9] [19] [6]}亜鉛はカルプロテクチン二量体内の2つの部位に結合することができ、これはカルシウムが存在しない場合にも起こります。^[2]しかし、カルシウムはカルプロテクチンの亜鉛に対する親和性を高めます。^[9]カルプロテクチンの金属結合はS100A9モノマーとS100A8モノマーの界面で起こりますが、独立したモノマーは亜鉛結合能力をいくらか持っており、哺乳類の亜鉛恒常性に寄与している可能性があります。^{[2] [4] [5]}

2つのカルプロテクチン金属結合部位のうち最初の部位はHis ₃ Aspモチーフで構成され、S100A8は2つのヒスチジンリガンド（His83とHis87）を提供し、S100A9はヒスチジンとアスパラギン酸リガンド（His20とAsp30）を提供します。^[9] 2番目の部位は、テトラヒスチジン（His ₄）またはヘキサヒスチジン（His _{6 ）結合モチーフを介して金属を配位できます。 His 4}結合の場合、S100A8はHis17とHis27の両方を介して配位し、S100A9はHis91とHis95を介して配位します。^[9] ヘキサヒスチジン結合では、さらに2つのヒスチジン残基、His103とHis105がS100A9のC末端からリクルートされ、遷移金属の八面体配位が可能になります。 ^{[9]マンガンまたは鉄は、この}_His6部位でカルプロテクチン二量体に結合します。 ^{[9] [6]}亜鉛は、S100A8とS100A9モノマーの界面に形成されるいずれかの部位に結合できます。^{[9] [19]}

カルプロテクチンは、好中球顆粒球の細胞質中の可溶性タンパク質含有量の最大60％を構成し、^{[2] [10 ] [11]}単球、マクロファージ、扁平上皮細胞中に低濃度で存在します。^{[2] [10] [11]}カルプロテクチンは、他の抗菌タンパク質とともに、好中球細胞死の際に膿や膿瘍液に入ります。 ^[2]

哺乳類細胞は炎症反応時にカルプロテクチンを分泌する。急性および慢性の無菌性血栓性炎症性疾患では、循環する活性化血小板および血小板白血球凝集体が増加する。慢性炎症を特徴とする疾患であるメタボリックシンドロームの患者では、血漿カルプロテクチンが上昇する。 ^{[20]カルプロテクチンは、}歯肉の炎症時および口腔カンジダ症感染時に口内に分泌される。^{[21] [22]カルプロテクチン遺伝子に}変異がある人は、重篤な歯肉感染症にかかりやすいようである。^[21]カルプロテクチンによるマンガンの隔離は、肺の炎症時に重要である可能性が高い。^[7]炎症時に哺乳類細胞によってS100A8およびS100A9が分泌される正確なメカニズムは不明である。^[3] COVID-19による炎症患者の肺の剖検では、ヘテロ二量体S100A8/A9が主に好中球で検出され、血管壁に沈着している。^[23]血小板糖タンパク質Ibアルファ（GP1BA ;GPIbα）は、血小板上のS100A8/A9の受容体である。^{[23]試験管内では、血小板はS100A8/A9に付着して部分的に広がり、Pセレクチン+}血小板とホスファチジルセリン⁺血小板の明確な集団を形成する。S100A8/A9とGPIbαの相互作用によって開始される血栓形成促進経路は、凝固促進血小板とフィブリンの形成を誘導する（CD36は補助的な役割を果たす）。^[23]

遷移金属はすべての生物の生存に不可欠です。^[24]哺乳類は自然免疫系の一部として金属の利用を厳しく制限しており、これが微生物や真菌による感染の予防に役立っています。^[24]カルプロテクチンは、1980年代に初めて、亜鉛の隔離を介して作用する哺乳類の抗菌タンパク質として説明されました。 ^{[1] [2] [9]}現在では、カルプロテクチンにはマンガンと鉄を隔離する能力から生じる抗菌および抗真菌特性もあることがわかっています。 ^{[7] [9] [6]}カルプロテクチンは、マンガンの隔離を介して作用する唯一の既知の抗菌剤です。^[9]

カルプロテクチンは、白血球の脱落、^[1]活性分泌、^{[2] [11]}細胞障害、および細胞死を介して腸管腔内で利用可能になります。 ^{[1] [11] これにより、糞便中カルプロテクチンレベルの上昇が起こり、便で検出されます。 [1] [11]したがって}、糞便中カルプロテクチンレベルの上昇は、腸の炎症中に起こる腸粘膜への好中球の移動を示します。 ^{[1] [11] [17]}潰瘍性大腸炎やクローン病などの活動性炎症性腸疾患（IBD）の患者は、糞便中カルプロテクチンレベルが10倍も増加するため、^[10]糞便中カルプロテクチンの測定は、これらの疾患の生化学検査として役立ちます。

比較的新しい検査ではあるが、糞便カルプロテクチンは、治療中のIBDの指標として、また診断マーカーとして定期的に使用されている。^{[12]糞便カルプロテクチン検査は、}過敏性腸症候群の患者とIBDの患者を区別するためにも機能する。^{[1] [11]カルプロテクチンは}酵素分解に耐性があり、糞便中で容易に測定できるため、マーカーとして有用である。^[25]糞便カルプロテクチンはIBDと確定診断された人の疾患活動性と有意に相関しているが、^[26]糞便カルプロテクチン値の上昇は、状況によってはIBDの偽陽性指標となる可能性がある。重要なことに、プロトンポンプ阻害薬の摂取は、カルプロテクチン値の有意な上昇と関連している。^[27]さらに、糞便カルプロテクチン陽性は、IBDの局在化や潰瘍性大腸炎とクローン病の区別には役立たない。^[1]糞便カルプロテクチンは、大腸がん、胃腸炎、食物不耐症などの他の胃腸疾患を示すこともあります。^[1]カルプロテクチン値は年齢、併存疾患によって異なり、個人によっても日々変化することがあります。^[1]糞便カルプロテクチンは、炎症性腸疾患が疑われる機能的な患者の予備スクリーニングとして、または粘膜治癒を追跡する手段として使用できます。^[1] SARS-CoV-2感染患者では、胃腸症状のない患者でも、糞便カルプロテクチン値の上昇がCOVID-19誘発性血栓症と相関していることが実証されています。^[28]ただし、糞便カルプロテクチンをこのように使用する可能性については議論があり、カットオフレベルは合意されていません。^[1]

• 生物学における亜鉛
• 生物学におけるマンガン
• カルシウムの栄養的役割
• 生物無機化学