慢性脳脊髄静脈不全症の論争

慢性脳脊髄静脈不全症
首の静脈。CCSVIの場合、内頸静脈は狭窄しているか弁が奇形になっていると考えられます。
専門	心臓病学

慢性脳脊髄静脈不全症（CCSVIまたはCCVI ）は、イタリアの研究者パオロ・ザンボーニが2008年に考案した用語で、中枢神経系を流れる静脈の血流障害を表す。^{[1] [2]}ザンボーニは、これが多発性硬化症（MS）の原因または発症に関与している可能性があると仮説を立てた。 ^{[3] [4]}ザンボーニはまた、メディアが解放手術または解放療法と呼んだ、静脈形成術または特定の静脈のステント留置を含む外科手術を考案した。 ^[5]ザンボーニのCCSVIに関する考えは非常に物議を醸しており、支持者よりも反対者がはるかに多く、彼の考えに基づく治療法は実験的なものと見なされている。^{[6] [7]}

CCSVIがMSに関連しているという科学的証拠はなく、この手術がMS患者に効果があるという確かな証拠もない。ザンボニが最初に発表した研究は盲検化されておらず、比較グループもなかった。^[5]ザンボニはまた、CCSVI診断に特に使用される超音波の製造元であるエサオテとの金銭的つながりを明らかにしなかった。^[8]「解放手術」は、その主張されている利点が証明されていない一方で、深刻な合併症や死亡につながる可能性があるとして批判されている。^{[5] [7]} 2012年、米国食品医薬品局は、CCSVIが臨床実体として存在するかどうかは明らかではなく、これらの治療法はより多くの害を引き起こす可能性があると述べた。^{[9] 2017年には、}バルーン血管形成術のこの使用は承認された使用ではないことを強調した。 ^[10] 2017年の研究では、ザンボニらは「再発寛解型多発性硬化症の患者には静脈PTAを推奨できない」と述べた。^{[11] 2018年に}神経学の研究では、「私たちのデータは、患者報告アウトカム、慢性MS症状、またはMSの病気の経過を改善するために、頭蓋外頸静脈および/または奇静脈狭窄の静脈形成術を継続して使用することを支持するものではない」と結論付けました。^[12]

CCSVIに関する研究は急速に進められたが、研究者らはCCSVIとMSの関連性を発見することができなかった。^{[13]これにより、CCSVIが多発性硬化症を引き起こすという}仮説に重大な異論が投げかけられた。^[14] CCSVI仮説を調査する追加研究が進行中。^[15] 2013年の研究では、CCSVIはMS患者と非MS患者で同様にまれである一方、頸静脈の狭窄は同様に一般的であることが判明した。^{[16] [17]}

CCSVI症候群の結果として提案されているものには、頭蓋内低 酸素症、灌流遅延、異化産物の排出減少、肺動脈圧の上昇、^[18]および脳静脈周囲の鉄沈着などがあります。^{[19] [20] CCSVIの結果として}多発性硬化症が発生する可能性が提案されています。^[21]

ザンボニとその同僚は、CCSVIと診断されたMS患者の約90％で奇静脈と内頸静脈が狭窄（異常に狭くなる）していると主張した。ザンボニは、奇形の血管が脳内の鉄沈着を増加させ、それが今度は自己免疫と神経のミエリン鞘の変性を引き起こすという理論を立てた。^{[19] [22]} CCSVIに関する最初の論文では、異常な静脈機能パラメータは健康な人には見られなかったと主張したが、他の人はそうではないと指摘している。^[22]ザンボニの報告では、健康な参加者は誰もCCSVIの診断基準を満たしていなかったが、患者は全員満たしていた。^{[1] [22]}このような顕著な結果から、臨床的に重要な条件下では診断テストが使用されていないことから生じるスペクトルバイアスの可能性が疑われている。^[22]

CCSVIとMSの関係についてのさらなる研究では、さまざまな結果が出ており^[13]、 MSとCCSVIの関連性を再現できなかったものが多い。^{[23] [24] [25]}さらに、肯定的な結果の最大の予測因子は、「解放手順」の実施における研究者の関与である。^{[23] [25]}この影響は、完全に独立した研究のみを考慮した場合、関連性がまったく見つからないほどである。^[25]研究や診断方法の再現性が低いことから、一部の著者は、CCVSIは臨床的に無関係な超音波構成にすぎない可能性があると結論付けている。^[23]

2010年までにはすでに「その（CCSVI）の妥当性について深刻な疑問を投げかける論文が増えていた」^[14]が、証拠は「物議を醸している仮説に賛成と反対の両方」であった。^[26]既存のデータはCCSVIがMSの原因であることを裏付けていないが、 CCSVIとMSの可能性のある関係を定義するために適切な疫学的研究を実施することが急務であると合意された。^[13]

MS患者の静脈の問題のほとんどは、奇静脈狭窄、頸静脈弁の欠陥、頸静脈瘤などの静脈幹奇形であると報告されています。また、大静脈と上大静脈の問題もCCSVIに寄与すると報告されています。^{[27] MSの}血管要素については以前にも言及されていました。^{[28] [29]}

静脈疾患のいくつかの特徴により、MSをこのグループに含めることは困難です。^[14]現在の形態のCCSVIでは、 MSの疫学的所見の一部を説明できません。これには、エプスタイン・バーウイルス感染、親の祖先、生年月日、地理的位置などのリスク要因が含まれます。 ^{[14] [30]}また、MSは女性に多く見られますが、静脈疾患は男性に多く見られます。静脈病変は、高血圧、梗塞、浮腫、一過性虚血と関連していることが多く、加齢とともに発生しやすくなりますが、これらの状態はMSではほとんど見られず、50歳を過ぎると病気が現れることもめったにありません。最後に、臓器特異的な免疫反応は、他の種類の静脈疾患では見られません。^[14]

MSの原因としての鉄沈着は、神経画像研究でMS患者の静脈圧と鉄沈着の関係が見つかったことで支持されたが、他の研究者がMS患者の脳脊髄液中のフェリチン値が正常であることを発見したことで批判も受けた。 ^{[13] [31]さらに、鉄沈着は}アルツハイマー病やパーキンソン病など、 CCSVIとは関連のないさまざまな神経疾患でも起こる。^{[1] [22]} CCSVIと鉄沈着を結びつける証拠は不足しており、MSにおける鉄代謝の調節異常は、脳組織への鉄の蓄積だけよりも複雑である。^[32]

小規模な遺伝子研究では、CCSVIも有するMS患者15名が調査された。その結果、ヒト白血球抗原フォーカスに234の特定のコピー数変異が見つかった。これらのうち、GRB2、HSPA1L、HSPA1AはMSと血管新生の両方に特異的に関連していることがわかり、TAF11はMSと動脈通過の両方に関連し、HLA-DQA2はCD4と相互作用するため血管新生に関係していることが示唆された。^[33] MS患者268名と対照群155名を対象とした研究では、MS群のCCSVIの頻度が対照群の2倍以上であり、進行性MS群の方が非進行性MS群よりも高かったことが報告された。この研究では、CCSVIと、MSと一貫して関連付けられている遺伝子変異であるHLA DRB1*1501との間には関係がなかった。 ^[34]

CCSVIは、特殊な頭蓋外および経頭蓋 ドップラー超音波検査を用いて初めて記述されました。^{[1] [ 22] 静脈ドレナージの}超音波基準は5つがこの症候群の特徴であると提案されていますが、そのうち2つはCCSVIの診断に十分であると考えられています。^{[1] [22] [35]}

• 内頸静脈および椎骨静脈の逆流、
• 深部脳静脈の逆流、
• 高解像度Bモード超音波による内頸静脈狭窄の証拠、
• ドップラー超音波検査で内頸静脈または椎骨静脈の血流が見られないこと、および
• 主な脳静脈流出路の姿勢制御が回復しました。

CCSVIの診断において磁気共鳴静脈造影、静脈血管造影、ドップラー超音波のいずれがゴールドスタンダードとみなされるべきかは、まだ明らかではない。 ^[13] MS患者のCCSVIの診断における磁気共鳴静脈造影の使用は、価値が限られており、他の技術と組み合わせてのみ使用すべきであると提案されている。^[36]磁気共鳴静脈造影は、結果が検査者に依存しないなど、ドップラーよりも優れた点がある有効な手段であると主張する人もいる。^[37]

診断基準は批判されてきた。基準の数と、診断に十分な基準として基準のうち2つが陽性である必要性は、どちらも恣意的な考えである。^[37]さらに、超音波の使用に熟練したグループは、MS患者はおろか健康な対照群でさえも頭蓋内または頭蓋外の逆流を示すことができなかったが、血流の欠如の基準と狭窄に関する基準は、病理ではなく正常な生理学的プロセスに関連しているため有効ではないと考えられている。 [37]これらの基準の問題により、一部の研究者は基準が不十分であり、より一般的にはCCSVIの概念に欠陥があると考えるに至った。 [ ^{37 ]}

CCSVIの考えに基づいた治療は実験的なものと考えられている。^[6]

この処置の利点がリスクを上回るかどうかを判断するには、更なる試験が必要である。^[22]米国国立多発性硬化症協会や欧州心血管およびインターベンショナル放射線学会（CIRSE）を含むほとんどの専門家、医療団体、患者団体は、対照試験によって有効性が確認されるまで、臨床試験以外で提案された治療法を使用しないことを推奨している。^{[3] [5] [7] [22] [38] [39]}さらに、CIRSEは、治療研究は、独立した組織によって監視される小規模なプラセボ対照の前向き ランダム化試験から始めるべきだと述べている。 ^[39]例外は、米国とカナダのインターベンショナル放射線学会で、2010年の時点でCCSVI介入の有効性に関する研究は結論が出ていないとみなしていた。^[40] 2013年3月のプレスリリースでは、MSに対するバルーン血管形成術に関する初の前向きプラセボ対照試験で、この治療法の利点が示されなかったことが示された。この研究は、血管内治療の安全性と有効性を評価するために設計された第II相臨床試験であり、最初に治療を受ける10人の患者を登録し、その後、血管形成術またはプラセボ介入を受けるように割り当てられた20人の患者を登録しました。^[41]

クウェートは、2010年時点で、CCSVIの治療が医療当局によって明示的に許可され、国の医療制度によって支払われた世界初の国となった。^[42] 2010年時点で、この処置は40か国で民間で行われており、^[43]既存の推奨事項にもかかわらず、2013年時点で3万人以上の患者がこの処置を受けたと考えられている。^[41]

バルーン血管形成術とステント留置術は、MSにおけるCCSVIの治療選択肢として提案されている。提案された治療法は「解放療法」と呼ばれているが、その名前は非現実的な結果を示唆していると批判されている。^[14]

ザンボニによる予備的、非対照、非盲検試験では、バルーン血管形成術により、治療を受けた少数の人々のMSの症状が改善した。^[44]この処置は静脈を一時的に押し広げるが、その効果は持続しないため、^[22]支持者はステントの使用を勧めていない。^[45]

静脈経皮経管血管形成術（PTA）は安全であることが証明されているが、効果がないため推奨されていない。^[15]

この処置はMS患者にとって一般的に安全であると報告されているが^{[13] [41] [46]}、血管形成術およびステント留置術に関連する重篤な合併症として、頭蓋内出血、ステントの腎静脈への移動、血栓症、脳神経XIおよびXIIの神経圧迫症候群などが報告されている。^{[13] [14] [37]}科学文献には1件の死亡例が掲載され、メディアではCCSVI治療に関連する他の3件の死亡例が報道されている。^[37]米国の一部の病院では、安全性の懸念から、その使用を裏付けるさらなる証拠が得られるまで、臨床試験以外での外科処置を禁止している。^{[7] [47]}

2012年5月、米国食品医薬品局はCCSVIに関する安全性通知を発行し、CCSVIの治療のために血管形成術やステント留置術を受けるMS患者は重傷や死亡のリスクがあると述べました。さらに、これらの実験的処置の利点は証明されておらず、MSとCCSVIの関連性を調査する研究は結論が出ていないことも指摘しました。^[9]

静脈病変は1世紀以上にわたってMSと関連づけられてきた。病理学者のゲオルク・エドゥアルト・リンドフライシュは1863年に炎症関連病変が静脈の周囲に分布していることに気づいた。^[48]その後、1935年にトレイシー・パトナムは犬の静脈を塞ぐ同様の病変を作り出すことに成功した^[49]。

「慢性脳脊髄静脈不全」という用語は、2008年にパオロ・ザンボーニによって造られ、多発性硬化症の患者でこの病気が説明された。ザンボーニによると、CCSVIは健康な人と多発性硬化症の人を区別する高い感度と特異性を持っていた。^{[1] [22]}ザンボーニの研究結果は、盲検化されておらず、さらなる研究で検証する必要があったため批判された。^{[1] [22]}ザンボーニは、1999年に妻がMSと診断されたときにCCSVIに興味を持った。^[50]

パオロ・ザンボーニは、エサオテ社製の高感度超音波診断システムに関する特許を保有しており、CCSVIの診断にはこのシステムを使うべきだと提案している。^[8]さらに、ザンボーニの研究センターもこのメーカーから機器や技術支援の形で支援を受けている。^[8]これらは、科学論文を発表する際に彼が決して明らかにしたことのない潜在的な利益相反であり、米国などの一部の国の倫理的慣行に反することになる。 ^[8]

CCSVIは、あらゆるメディア、科学文献、インターネットで大きな注目を集めています。^[14]さらに、CCSVIの事例は、新しいコミュニケーション技術とソーシャルメディアが科学、政治、医学、一般大衆の伝統的な関係をどのように変えているかを示す良い例であると考えられています。 [50]この意味で、彼らは理論を効果的に推進する上で重要な役割を果たしてきました。 [ ^{50 ]}

メディアの報道は、誇張された主張が過度の期待を招いた「誇大宣伝」であると一部の人々から認識されている。^{[5] [51]}これは、理論の研究者の一部に部分的に起因している。^[5]主流メディアは当初、ザンボニの理論に熱狂的に近似し、ザンボニが妻の治療法を見つけようと努力したことや、その治療後に一部の患者が改善したことを強調した。^[50] MSとCCSVIを関連付ける結果を再現することが当初困難であったことと、外科手術の二次的影響の報告が相まって、CCSVIとMSの関係についてさらに調査する必要があると提案するより慎重な議論につながった。^[50] CCSVI治療に関連する最初の死亡は、この理論に対するメディアの楽観的でない見方へのこの傾向の極めて重要な展開であった。^[50]

インターネットは、患者団体が CCSVI に関する情報を入手し、広めるために広く利用されている。MS 患者はインターネットのサイトで CCSVI 理論とその発展について広く読むことが多く、^[52] Google で「解放手順」を検索すると、2010 年 8 月の時点で 250 万件以上のヒットがあった。^[14]インターネットはまた、CCSVI のステント留置を行う場所を宣伝したり、^[14] CCSVI に関するあらゆる情報をより一般的に広めたりするためにも利用されている。^[50]患者団体は、臨床試験への資金提供や MS 治療としてのステント留置と静脈形成術の公的カバーを支持する決定を下すよう公的機関に圧力をかけようと、ソーシャルメディアを利用してきた。^[50]同様に、ソーシャルメディアは CCSVI 支持者と効果がないと主張する人々の間に分裂を生み出していると非難されている。^{[50] [51]実際、CCSVI理論の支持者は、}製薬会社との商業的関係によって汚染されているという非難を最も一般的に用いて、より批判的または慎重な人々を攻撃するために、これらの理論を繰り返し使用してきました。^[50]

外科手術を受けた患者の多くは、構造化された患者データベースやYouTubeなどのソーシャルメディアのウェブサイトで症状の改善を報告している。^{[37] [52]}こうした話は有効性の逸話的な証拠にすぎず、治療の有効性の科学的証明にはならない。なぜなら、例えば、良い結果が得られた患者は、ほとんど改善がなかった、または全く改善が見られなかった患者よりも自分の症例を投稿する傾向が高く、^[52]患者の症状の改善が報告されたのはプラセボ効果によるものである可能性があるからである。^{[51] [53] [54]}患者が否定的な結果を公表しない理由としては、効果がない手術にお金を使ったことに対する恥ずかしさや、他のMS患者からの否定的な反応を予想していることなどが考えられる。 [51]ウェブ上で見つかる患者の自己報告については注意が必要であると勧告されている。^{[51] [ 52] [53]}

科学者や医師は、特にこの仮説が最初に浮上した後、CCSVIに関する議論を不十分に伝えた。彼らのコミュニケーションは、CCSVI支持者とは対照的に、過度の躊躇と明確な発言の欠如が特徴であった。CCSVI支持者は「少なくとも初期の段階ではコミュニケーションの戦いに勝利した」。^[50]重要なメディア報道のプラス効果は、医学研究の世界に自己批判を強い、特にMS患者の間で理論のグローバル化が引き起こす疑問に適切な回答を与えることにあるかもしれない。^[51]

理由は完全には明らかではないが、CCSVI理論はカナダでは他の場所とは違った受け止められ方をした。一般の関心とメディアへの露出はイタリアを含む他の場所よりもはるかに高く、資金提供をめぐる議論は白熱した。^{[26] [50]}例えば、2009年末までに「解放治療」を支持する国民の嘆願書が国の保健当局に提出され、17,000以上の署名が集まった。^[50]カナダにおける資金提供をめぐる議論は、通常は科学的証拠によって決定される決定に、国民の圧力により政治が極度に関与する例として特に有益であると考えられてきた。^[50]

2009年、カナダ多発性硬化症協会は、CCSVIとMSの関係に関する研究に資金を提供することを約束しましたが、^[55] 2010年後半にCCSVI療法の臨床試験に反対したことで批判を受けました。^[56]カナダMS協会は、2010年9月に「治療試験が正当化され承認された場合」にCCSVI研究に100万ドルを留保しました。^[57]

政治レベルでは矛盾した立場があり、ある州は治験に資金を提供しているが、他の州は治療法が証明されていないので待つべきだと述べ、^{[58] [59]}、カナダ全土での治験を強く求めている。^[60] ブリティッシュコロンビア州、アルバータ州、ニューファンドランド・ラブラドール州は、すでに治療を受けた患者を対象とした観察研究に資金を提供している。これらの研究には200万ドル以上が割り当てられた。^[50]サスカチュワン州はより積極的で、住民の一部を臨床試験に参加させるために220万ドルを提供した。^[50]

健康研究への資金提供を担当する連邦機関であるカナダ健康研究機構（CIHR）は、2010年に、解放療法の安全性や有効性に関する証拠が不足しているとして、カナダ全土での試験へ​​の資金提供に反対を勧告した。同機構は、MS協会がスポンサーとなっている7つの研究の主任研究者で構成された科学専門家作業部会を提案した。^{[50] [61]}保健大臣はCIHRの勧告を受け入れ、カナダは臨床試験に資金提供しないと述べた。^[62]専門家委員会は、2010年末までにCIHRとカナダMS協会が共同で設置された。^[50]この専門家委員会の設置は、CCSVI理論が引き起こした高い社会的圧力に対処すると同時に、CCSVIへの資金提供と調査において科学的視点を維持することが目的であったと提案されている。^[50]委員会の主な任務は、CCSVIとMSの関係についての進行中の研究の結果を監視し、両者の間に真の関係があるという証拠がある場合には臨床試験への資金提供を勧告することであった。^[50] 2011年、カナダ連邦政府は、CIHRがMSにおける静脈異常の証拠は小規模な治療試験で十分であると判断したため、静脈を広げる処置の臨床試験に資金を提供すると発表した。^{[50] [63]}大規模な研究ではなく第I相および第II相試験に資金を提供する勧告は、社会的および政治的圧力の高さと理論に関する証拠の低さの間の妥協案であったと提案されている。^[50]

2 つの定性研究が、「解放手術」を受けるために海外を旅行するカナダ人患者の動機と経験を調査した。^{[64] [65]}研究の 1 つは、患者が治療を求めて海外に行く 3 つの要因を特定した。カナダの医療制度がカナダで CCSVI 治療を受けられないことに対する信頼の喪失、悪化する健康状態に対する新しい治療法への期待、MS コミュニティと、希望する手術を促進または提供する組織、クリニック、医師に対する信頼である。^[64]逆に、もう 1 つの研究では、コミュニティ意識と協力 (家族、MS グループ、一般の人々) が重要な動機付け要因であると結論付けた。^[65]その他の動機付け要因には、メディアの報道、医療提供者からの承認の認識、手術のリスクが低いこと、または直接または医療観光会社を通じて手術を提供する病院へのアクセスのしやすさなどがあった。^[65]一方、躊躇する要因としては、手術に必要な費用と労力、外国の医療制度に対する不信感、手術の根底にある根拠、信頼できる医療提供者からの手術に反対するアドバイスなどが挙げられる。^[65]

2013年、症例対照研究により、MSに慢性脳脊髄静脈異常が関与しているという証拠が発見された。^{[66] 2013年後半の研究では、}超音波検査とカテーテル静脈造影検査で、MS患者と非患者で静脈狭窄が等しく見られることが判明した。 ^[67]この研究結果は、ザンボニの理論の「終焉の鐘」と評された。^{[68] 2017年に}ブリティッシュコロンビア大学が発表した別の研究は、解放療法の「決定的な暴露」と評された。^[69]

CCSVI理論の研究と普及を促進するために、国際神経血管疾患学会やカナダ国立CCSVI学会など、いくつかの国内および国際組織が設立されている。^{[70]これらの組織は、ザンボニ氏もメンバーである国際静脈学連合（フランス語ではUnion internationale de phlébologie-UIP-） [71]}などの既存の組織と協力している。^[72]例えば、UIPは発達異常がCCSVIの主な原因であると提唱した。^[73]

MSとCCSVIの関係を明らかにすることを目的としたさらなる研究が行われた。特に、米国とカナダのMS協会は、そのような研究を7件開始した。^{[14] [74]}最近のレビューでは、「MS患者と非MS患者とでCCSVIの有病率に有意差はない」と示されている。^[37] 2014年には、このテーマの研究を支援するために、静脈異常の画像診断基準が発表された。^[75]

• 慢性静脈不全
• 多発性硬化症の病態生理学
• 血管性脊髄症