発達 初期B細胞発生：幹細胞から未成熟B細胞まで 移行期B細胞の 発達：未熟B細胞からMZ B細胞または成熟（FO）B細胞へB細胞は、骨髄 由来の造血幹細胞（HSC） から発生する。[ 6 ] [ 7 ] 多能性前駆 細胞（MPP）に分化し、次に共通リンパ系前駆 細胞（CLP）に分化する。[ 7 ] 遺伝子発現 パターンと免疫グロブリン H鎖 およびL鎖 遺伝子座 の配置によって特徴づけられる。後者は、B細胞が発達する過程でV(D)J組換えを 受けるためである。[ 8 ]
B細胞は骨髄内で発達する際に、適切な発達を確実にするために2種類の選択を受け、どちらも細胞表面のB細胞受容体（BCR）が関与しています。正の選択は、pre-BCRとBCRの両方が関与する抗原非依存性シグナル伝達によって起こります。[ 9 ] [ 10 ] これらの受容体がリガンド に結合しない場合、B細胞は適切なシグナルを受け取らず、発達を停止します。[ 9 ] [ 10 ] クローン除去 、受容体編集 、アネルギー 、または無視（B細胞がシグナルを無視して発達を続ける）の4つの運命のいずれかをたどります。[ 10 ] の 状態につながります。 [ 8 ]
発達を完了するために、未成熟な B 細胞は移行 B 細胞 として骨髄から脾臓に移動し、T1 と T2 の 2 つの移行段階を経ます。[ 11 ] [ 12 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 12 ]
アクティベーション B細胞の活性化：未成熟B細胞から形質細胞または記憶B細胞への活性化 B細胞の基本的な機能：抗原に結合し、対応するヘルパーT細胞の助けを受け、大量の抗体を分泌する形質細胞に分化する。 B細胞の活性化は、脾臓 やリンパ節 などの二次リンパ器官 （SLO）で起こります。[ 1 ] 。 [ 14 ] SLO [ 15 ] [ 16 ] このモデルは、抗原刺激前に受容体が膜を拡散してLck とCD45 に同じ頻度で接触し、リン酸化と非リン酸化の正味の平衡状態になることを示しています。細胞が抗原提示細胞に接触したときにのみ、2つの膜間の距離が近いため、より大きなCD45が移動します。これにより、BCRの正味のリン酸化とシグナル伝達経路の開始が可能になります。3つのB細胞サブセットのうち、FO B細胞は優先的にT細胞依存性活性化を受け、MZ B細胞とB1 B細胞は優先的にT細胞非依存性活性化を受けます。[ 17 ]
B細胞の活性化は、表面タンパク質CD19 およびCD81 と複合体を形成した表面受容体CD21 の活性によって促進される（これら3つはまとめてB細胞共受容体複合体として知られている）。[ 18 ] [ 19 ]
T細胞依存性活性化 T細胞の助けを借りてB細胞を活性化する抗原は、T細胞依存性（TD）抗原として知られており、外来タンパク質などが含まれる。[ 1 ] [ 1 ] [ 1 ]
BCRがTD抗原に結合すると、抗原は受容体介在性エンドサイトーシス によってB細胞に取り込まれ、分解され 、細胞膜上のMHC-II分子 と複合体を形成したペプチド断片としてT細胞に提示される。 [ 20 ] Tヘルパー（TH ） 細胞 、典型的には濾胞性Tヘルパー（T FH ）細胞は、 T細胞受容体（TCR） を介してこれらのMHC-II-ペプチド複合体を認識して結合する。[ 21 ] CD40L とIL-4 やIL-21 などのサイトカインを発現する。[ 21 ] CD40に結合することでB細胞活性化に必要な共刺激因子として働き、B細胞の 増殖 、免疫グロブリンクラススイッチング 、体細胞超変異を 促進するとともに、T細胞の増殖と分化を維持する。[ 1 ] B細胞のサイトカイン受容体 に結合したT細胞由来のサイトカインは、B細胞の増殖、免疫グロブリンのクラススイッチ、体細胞超変異を促進するだけでなく、分化も誘導します。[ 21 ] [ 21 ]
T細胞依存性B細胞活性化 活性化されたB細胞は、2段階の分化プロセスに参加し、即時の防御のための短命な形質芽細胞と、持続的な防御のための長命な形質細胞 および記憶B細胞の両方を生成します。[ 17 ] [ 17 ] [ 22 ]
正常なリンパ濾胞 の組織像。中央に胚中心が認められる。第２段階では、活性化B細胞がリンパ濾胞に入り、胚中心（GC） を形成します。胚中心は、B細胞が体細胞超変異によって誘導される広範な増殖、免疫グロブリンクラススイッチ、および親和性成熟を受ける特殊な微小環境です。 [ 23 ] これらのプロセスは、GC内のT FH 細胞と濾胞樹状細胞によって促進され 、高親和性記憶B細胞と長寿命形質細胞の両方を生成します。[ 17 ] [ 24 ] [ 23 ]
T細胞非依存性活性化 T細胞の助けなしにB細胞を活性化する抗原は、T細胞非依存性（TI）抗原として知られており [ 1 ] [ 17 ] [ 1 ] [ 1 ] 。
TD抗原と同様に、TI抗原によって活性化されたB細胞は活性化を完了するために追加のシグナルを必要としますが、T細胞からシグナルを受け取る代わりに、共通の微生物成分がToll様受容体（TLR） に認識されて結合するか、BCRが細菌細胞上の反復エピトープに広範囲に架橋されることによってシグナルが提供されます。[ 1 ] [ 25 ]
メモリーB細胞の活性化 記憶B細胞の活性化は、親B細胞と共有する標的抗原の検出と結合から始まります。[ 26 ] [ 27 ] [ 26 ] H ）細胞（通常は記憶濾胞性Tヘルパー（T FH ）細胞）は、TCRを介してこれらのMHC-II-ペプチド複合体を認識して結合します。[ 26 ] TCR-MHC-II-ペプチド結合と記憶T FH 細胞からの他のシグナルの伝達に続いて、記憶B細胞は活性化され、濾胞外反応を介して形質芽細胞と形質細胞に分化するか、形質細胞とさらに多くの記憶B細胞を生成する胚中心反応に入ります。[ 26 ] [ 27 ] [ 26 ] 記憶B細胞のin vitro 活性化は、ポークウィードマイトジェンや抗CD40 モノクローナル抗体 などのさまざまな活性化因子による刺激によって達成できますが、ある研究では、R-848 と組換えヒトIL-2 の組み合わせが最も効率的な活性化因子であることがわかりました。[ 28 ]
B細胞の種類 形質芽細胞、ライト染色 。 プラズマブラスト B細胞分化から生じる、短命で増殖性の抗体分泌細胞。[ 1 ] [ 17 ] [ 1 ] 形質細胞 B細胞分化から生じる、長寿命で非増殖性の抗体分泌細胞。[ 1 ] [ 17 ] [ 17 ] [ 25 ] リンパ形質細胞様細胞 Bリンパ球と形質細胞の形態的特徴が混在する細胞で、形質細胞に近縁であるか、形質細胞の亜型であると考えられている。この細胞型は、IgM 単クローン性タンパク質の分泌を伴う前悪性および悪性形質細胞異常症に見られる。これらの異常症には 、意義不明のIgM単クローン性ガンマグロブリン血症 およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症 が含まれる。[ 29 ] メモリーB細胞 B細胞分化から生じる休眠B細胞。[ 1 ] [ 27 ] [ 27 ] B-2細胞 FO B細胞とMZ B細胞。[ 30 ] 濾胞性B細胞 （B-2細胞とも呼ばれる）最も一般的なタイプのB細胞であり、血液中を循環していないときは、主に二次リンパ器官（SLO）のリンパ濾胞に存在する。[ 17 ] [ 1 ] 辺縁帯（MZ）B細胞 脾臓の辺縁帯に主に存在し、辺縁帯は全身循環から大量の血液を受け取るため、血液媒介病原体に対する第一線の防御として機能する。[ 31 ] [ 17 ] B-1細胞 FO B細胞やMZ B細胞とは異なる発生経路から生じる。[ 30 ] 腹腔 と胸腔 に存在し、自然抗体 （感染なしに産生される抗体）を産生し、粘膜病原体から防御し、主にT細胞非依存性の活性化を示す。[ 30 ] [ 30 ] 制御性B細胞（Breg細胞） IL-10、IL-35、TGF-βの分泌によって病原性炎症性リンパ球の増殖を阻止する免疫抑制性 B細胞の一種。 [ 32 ] 制御性T細胞（Treg細胞） の生成を促進する。 [ 32 ] [ 32 ] [ 32 ] [ 32 ]
エピジェネティクス 全ゲノムビスルフィットシーケンス （WGBS）を用いてB細胞の分化サイクルに沿ったメチロームを 調査した研究では、最も初期の段階から最も分化した段階まで低メチル化が見られることが示されました。メチル化の最大の差は、胚中心B細胞とメモリーB細胞の段階の間で見られます。さらに、この研究では、B細胞腫瘍と長寿命B細胞のDNAメチル化 シグネチャに類似性があることが示されました。[ 37 ]
参考文献 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Murphy K (2012). Janeway's Immunobiology (8th ed.). New York: Garland Science. ISBN 978-0-8153-4243-4 。 1 2 Alberts B、Johnson A、Lewis J、Raff M、Roberts K、Walter P (2002)。 「B細胞と抗体」 。 細胞の分子生物学 （第4 版）。Garland Science。 ↑ Cooper MD (2015 年 3 月) 「B 細胞の初期の歴史」 Nature Reviews. Immunology . 15 (3): 191– 197. doi : 10.1038/nri3801 . PMID 25656707 . ↑ Glick, Bruce; Chang, Timothy S.; Jaap, R. George (1956-01-01). "ファブリキウス嚢と抗体産生" . Poultry Science . 35 (1): 224– 225. doi : 10.3382/ps.0350224 . ISSN 0032-5791 . ↑ Jespersen, Martin Closter; Mahajan, Swapnil; Peters, Bjoern; Nielsen, Morten; Marcatili, Paolo (2019). "抗体特異的B細胞エピトープ予測：抗体-抗原タンパク質複合体からの情報活用" . Frontiers in Immunology . 10 298. doi : 10.3389/fimmu.2019.00298 . PMC 6399414 . PMID 30863406 . ↑ Fischer U、Yang JJ、Ikawa T、Hein D、Vicente-Dueñas C、Borkhardt A、Sánchez-García I (2020年11月)。 「 細胞 運命決定：初期B細胞発生と白血病における転写因子 の 役割」 。Blood Cancer Discovery。1 ( 3 ): 224– 233。doi : 10.1158 / 2643-3230.BCD- 20-0011。PMC 7774874。PMID 33392513 。 1 2 Kondo M (2010年11月). "多能性造血前駆細胞におけるリンパ系および骨髄系系統への分化決定" . Immunological Reviews . 238 (1): 37– 46. doi : 10.1111/j.1600-065X.2010.00963.x . PMC 2975965 . PMID 20969583 . 1 2 Pelanda R、Torres RM (2012 年 4 月)。 「 中枢性 B 細胞寛容：選択が始まる場所」 。Cold Spring Harbor Perspectives in Biology。4 ( 4 ) a007146。doi : 10.1101 / cshperspect.a007146。PMC 3312675。PMID 22378602 。 1 2 Mårtensson IL、Almqvist N 、Grimsholm O、Bernardi AI ( 2010 年6 月 )。 「前 B 細胞受容体チェックポイント 」 。FEBS Letters。584 ( 12 ) : 2572–2579。Bibcode : 2010FEBSL.584.2572M。doi : 10.1016 / j.febslet.2010.04.057。PMID 20420836。S2CID 43158480 。 1 2 3 LeBien TW、Tedder TF（2008年9月）。 「 B リンパ 球 ：その発生と機能」 。Blood。112 （5）： 1570–1580。doi ： 10.1182 / blood - 2008-02-078071。PMC 2518873。PMID 18725575 。 ↑ Loder F、Mutschler B、Ray RJ、Paige CJ、Sideras P、Torres R、et al. (1999年7月)。 「脾臓におけるB細胞 の 発達は段階的に起こり、B細胞受容体由来シグナル の 質によって決定される」 。The Journal of Experimental Medicine。190 ( 1): 75– 89。doi : 10.1084 / jem.190.1.75。PMC 2195560。PMID 10429672 。 1 2 3 Chung JB、Silverman M、Monroe JG ( 2003 年 6 月 )。「移行期 B 細胞: 免疫能への 段階的ステップ」。Trends in Immunology。24 (6): 343–349。doi : 10.1016/S1471-4906(03 ) 00119-4。PMID 12810111 。 ↑ Cerutti A、Cols M、Puga I (2013年2月)。 「辺縁帯B細胞：自然免疫様抗体産生リンパ球の利点」 。Nature Reviews. Immunology . 13 (2): 118– 132. doi : 10.1038/nri3383 . PMC 3652659 . PMID 23348416 . ↑ Harwood NE 、Batista FD (2010-01-01)。「B細胞活性化 の初期イベント」。Annual Review of Immunology。28 ( 1 ): 185–210。doi : 10.1146 / annurev - immunol-030409-101216。PMID 20192804 。 ↑ Yuseff MI、Pierobon P、Reversat A、Lennon-Duménil AM (2013年7月)。「B細胞が抗原を捕捉、処理、提示する方法：細胞極性の重要な役割」。Nature Reviews. Immunology . 13 (7): 475– 486. doi : 10.1038/nri3469 . PMID 23797063 . S2CID 24791216 . ↑ Harwood, NE、および Batista, FD (2011)。細胞骨格はB細胞活性化の初期段階を調整する。Cold Spring Harbor perspectives in biology、3(2)、a002360。https ://doi.org/10.1101/cshperspect.a002360 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Nutt SL、Hodgkin PD、Tarlinton DM、Corcoran LM (2015 年 3 月)。「抗体分泌形質細胞の生成」。Nature Reviews. Immunology . 15 (3): 160– 171. doi : 10.1038/nri3795 . PMID 25698678 . S2CID 9769697 . ↑ Asokan R、Banda NK、Szakonyi G、Chen XS、Holers VM (2013 年 1 月)。 「 ヒト補体受容体 2 ( CR2/CD21) は DNA の受容体である: 免疫応答および全身性エリテマトーデス (SLE) の病因におけるその役割に関する 考察 」 。Molecular Immunology。53 ( 1–2 ) : 99–110。doi : 10.1016 / j.molimm.2012.07.002。PMC 3439536。PMID 22885687 。 ↑ Zabel MD、Weis JH (2001 年 3 月)。「CD21 遺伝子の細胞特異的制御」。International Immunopharmacology 。補体のメカニズムの 解明と新たな役割の発見。1 ( 3): 483– 493。doi : 10.1016 / S1567-5769(00) 00046-1。PMID 11367532 。 ↑ Blum JS、 Wearsch PA、Cresswell P (2013-01-01)。 「抗原 処理 の 経路」 。Annual Review of Immunology。31 ( 1 ): 443–473。doi : 10.1146 / annurev-immunol- 032712-095910。PMC 4026165。PMID 23298205 。 1 2 3 4 Crotty S (2015 年 3 月). 「T 細胞による B 細胞へのヘルプの簡単な歴史」 . Nature Reviews. Immunology . 15 (3): 185– 189. doi : 10.1038/nri3803 . PMC 4414089 . PMID 25677493 . ↑ MacLennan IC、Toellner KM、Cunningham AF、Serre K、Sze DM、Zúñiga E、et al . ( 2003 年 8 月)。「濾胞外抗体 反応 」 。Immunological Reviews。194 : 8–18。doi : 10.1034 / j.1600-065x.2003.00058.x。PMID 12846803。S2CID 2455541 。 1 2 Shlomchik MJ、Weisel F (2012 年 5 月)。 「 胚中心 の 選択と記憶 B細胞 および 形質細胞の 発達」 。Immunological Reviews。247 ( 1): 52–63。doi : 10.1111 / j.1600-065X.2012.01124.x。PMID 22500831。S2CID 5362003 。 ↑ Heesters, Balthasar A.; Chatterjee, Priyadarshini; Kim, Young-A.; Gonzalez, Santiago F.; Kuligowski, Michael P.; Kirchhausen, Tomas; Carroll, Michael C. (2013-06-27). "濾胞樹状細胞による免疫複合体のエンドサイトーシスとリサイクルはB細胞の抗原結合と活性化を促進する" . Immunity . 38 (6): 1164– 1175. doi : 10.1016/j.immuni.2013.02.023 . ISSN 1074-7613 . PMC 3773956 . PMID 23770227 . 1 2 Bortnick A、Chernova I、Quinn WJ、Mugnier M、Cancro MP、Allman D (2012 年 6 月)。 「 長寿命の骨髄形質細胞は 、 T 細胞非 依存性または T 細胞依存性抗原に対する応答で早期 に 誘導される」 。Journal of Immunology。188 ( 11): 5389–5396。doi : 10.4049 / jimmunol.1102808。PMC 4341991。PMID 22529295 。 1 2 3 4 5 McHeyzer-Williams M、Okitsu S、Wang N、McHeyzer-Williams L (2011 年 12 月)。 「B 細胞記憶の分子プログラミング」 。Nature Reviews. Immunology . 12 (1): 24– 34. doi : 10.1038/nri3128 . PMC 3947622 . PMID 22158414 . 1 2 3 4 黒崎 徹、小目谷 健、伊勢 文雄 (2015 年 3 月)。「メモリー B 細胞」。Nature Reviews. Immunology . 15 (3): 149– 159. doi : 10.1038/nri3802 . PMID 25677494 . S2CID 20825732 . ↑ Jahnmatz, Maja; Kesa, Gun; Netterlid, Eva; Buisman, Anne-Marie; Thorstensson, Rigmor; Ahlborg, Niklas (2013-05-31). "ワクチン誘導B細胞応答の解析のためのヒトIgG B細胞ELISpotアッセイの最適化" . Journal of Immunological Methods . 391 (1): 50– 59. doi : 10.1016/j.jim.2013.02.009 . ISSN 0022-1759 . PMID 23454005 . ↑ Ribourtout B、Zandecki M ( 2015 年 6月) 。 「多発性骨髄腫および関連疾患における形質細胞形態」。Morphologie。99 ( 325 ) : 38–62。doi : 10.1016 / j.morpho.2015.02.001。PMID 25899140。S2CID 1508656 。 1 2 3 4 Baumgarth N (2011年1月)「B-1細胞の二重生活：自己反応性が保護エフェクター機能を選択する」 Nature Reviews. Immunology . 11 (1): 34– 46. doi : 10.1038/nri2901 . PMID 21151033 . S2CID 23355423 . ↑ Pillai S、Cariappa A 、Moran ST (2005-01-01)。「辺縁帯B細胞」。Annual Review of Immunology。23 ( 1 ): 161– 196。doi : 10.1146 / annurev.immunol.23.021704.115728。PMID 15771569 。 1 2 3 4 5 Rosser EC、Mauri C (2015 年 4 月)。 「 制御 性 B細胞: 起源 、 表現型、および機能」 。Immunity。42 ( 4): 607–612。doi : 10.1016/ j.immuni.2015.04.005。PMID 25902480 。 1 2 Yanaba K, Bouaziz JD, Matsushita T, Magro CM, St Clair EW, Tedder TF (2008 年 6 月). "B リンパ球のヒト自己免疫疾患への寄与". Immunological Reviews . 223 (1): 284– 299. doi : 10.1111/j.1600-065X.2008.00646.x . PMID 18613843 . S2CID 11593298 . ↑ Shaffer AL、Young RM、Staudt LM (2012-01-01)。 「 ヒト B 細胞リンパ腫の病因」 。Annual Review of Immunology。30 ( 1 ) : 565–610。doi : 10.1146 / annurev-immunol- 020711-075027。PMC 7478144。PMID 22224767 。 ↑ Castillo JJ (2016年12月). 「形質細胞疾患」. Primary Care . 43 (4): 677–691 . doi : 10.1016/j.pop.2016.07.002 . PMID 27866585 . ↑ Grammatikos Alexandros、Donati Matthew、Johnston Sarah L.、Gompels Mark M. 末梢B細胞欠損とウイルス感染への素因：免疫不全のパラダイム。Frontiers in Immunology (12)2021 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.731643 DOI=10.3389/fimmu.2021.731643 ↑ Kulis M、Merkel A、Heath S、Queirós AC、Schuyler RP、Castellano G、et al. (2015年7月) 「ヒトB細胞分化中のDNAメチロームの全ゲノムフィンガープリント」 Nature Genetics . 47 (7): 746– 756. doi : 10.1038/ng.3291 . PMC 5444519 . PMID 26053498 .
