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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | ナルコチン、ネクトドン、ノスペン、アナルコチン |
| AHFS / Drugs.com | 国際医薬品名 |
| 妊娠 カテゴリー |
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| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 約30% |
| 消失半減期 | 1.5～4時間（平均2.5時間） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.004.455 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ７ |
| モル質量 | 413.426 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ノスカピンは、ナルコチン、ネクトドン、ノスペン、アナルコチン、（古語）オピアンとも呼ばれ、フタリドイソキノリン構造サブグループのベンジルイソキノリン アルカロイドで、ケシ科の多くの種から単離されています。鎮静、多幸感、鎮痛（痛みの緩和）など、オピオイドに関連する効果はなく、依存性もありません。[1]ノスカピンは主に鎮咳（咳を抑える）効果 のために使用されます。
医療用途
ノスカピンは鎮咳薬としてよく使用されます。[2]しかし、2012年のオランダのガイドラインでは、急性 咳嗽に対する使用は推奨されていません。[3]
副作用
インタラクション
ノスカピンはアルコールや睡眠薬などの中枢鎮静物質の効果を高める可能性がある。[4]
この薬はモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）と併用しないでください。未知の、場合によっては致命的な影響が生じる可能性があります。[引用が必要]
ノスカピンはワルファリンの抗凝固作用を増強する可能性があるため、ワルファリンと併用してはならない。 [5]
生合成
P. somniferumにおけるノスカピンの生合成は、エリスロース 4-リン酸とホスホエノールピルビン酸からシキミ酸経路を経て合成されるコリスミン酸から始まる。コリスミン酸は、ベンジルイソキノリンアルカロイドの窒素源であるアミノ酸チロシンの前駆体である。チロシンはPLP媒介アミノ基転移反応によって4-ヒドロキシフェニルピルビン酸(4-HPP) を形成し、続いてTPP媒介脱炭酸反応によって4-ヒドロキシフェニルアセトアルデヒド (4-HPAA)を形成する。チロシンはまた、ヒドロキシル化されて3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン(DOPA) を形成し、続いて PLP 媒介脱炭酸反応によってドーパミンを形成する。 ノルコクラウリン合成酵素（NCS）は、4-HPAAとドーパミンの間のピクテ・スペングラー反応を触媒して（ S）-ノルコクラウリンを合成し、特徴的なベンジルイソキノリン骨格を提供する。（S）-ノルコクラウリンは、メチル化とヒドロキシル化にそれぞれ補因子S-アデノシルメチオニン（SAM）とNADP +を使用して、 6- O-メチル化（6OMT） 、 N-メチル化（CNMT）、3-ヒドロキシ化（NMCH）、および4′ - O-メチル化（4′OMT）が順次行われる。これらの反応により、ベンジルイソキノリンアルカロイドの生合成における重要な分岐中間体である（S）-レチクリンが生成される。 [6]
ノスカピン生合成経路の残りの部分は、主に10個の生合成遺伝子クラスターによって制御されています。[7]クラスターを構成する遺伝子は、残りの11個の化学変換のうち9個を担う酵素をコードしています。まず、クラスターによってコードされていない酵素であるベルベリン架橋酵素（BBE）は、（S）-スクレリンの融合4環構造を形成します。BBEは、酸化剤としてO2を使用し、補因子フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）の助けを借ります。次に、O-メチルトランスフェラーゼ（SOMT）が9-ヒドロキシル基をメチル化します。カナジン合成酵素（CAS）は、（ S ）-カナジンのユニークなC2-C3メチレンジオキシ架橋の形成を触媒します。[8]続いて、それぞれSAMとO 2 /NADPHの助けを借りて、Nメチル化（TNMT）と2つの水酸化（CYP82Y1、CYP82X2）が起こる。次に、C13アルコールは、アセチルCoAを使用してアセチルトランスフェラーゼ（AT1）によってアセチル化される。別のシトクロムP450酵素（CYP82X1）がC8の水酸化を触媒し、新しく形成されたヘミアミナールが自発的に切断され、第三級アミンとアルデヒドを生成する。メチルトランスフェラーゼヘテロダイマー（OMT2：OMT3）は、C4′のSAM媒介Oメチル化を触媒する。 [9]次に、 Oアセチル基はカルボキシルエステラーゼ（CXE1）によって切断され、隣接するC1アルデヒドと直ちに反応して、新しい5員環のヘミアセタールを形成するアルコールを生成する。 AT1とCXE1の間の明らかな反作用は、この文脈でのアセチル化が保護基として使用され、エステルが酵素的に切断されるまでヘミアセタールの形成を防ぐことを示唆している。[10]最後に、NAD +依存性短鎖脱水素酵素（NOS）がヘミアセタールをラクトンに酸化して、ノスカピン生合成を完了する。[6]
作用機序
ノスカピンの鎮咳効果は、主にσ受容体作動薬の作用によってもたらされると考えられる。このメカニズムの証拠は、ラットの実験的証拠によって示唆されている。σ特異的拮抗薬であるリムカゾールの前処理は、ノスカピンの鎮咳活性を用量依存的に減少させる。[11]ノスカピン、およびノスカピノイドと呼ばれるその合成誘導体は、微小管と相互作用し、癌細胞の増殖を阻害することが知られている[12]
構造解析
ラクトン環は不安定で、塩基性媒体中では開環する。酸性媒体中では逆の反応が起こる。2つの光学活性炭素原子を繋ぐ結合（C1−C3′）も不安定である。硫酸水溶液中で加熱すると、コタルニン（4-メトキシ-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5- g ]イソキノリン）とオピ酸（6-ホルミル-2,3-ジメトキシ安息香酸）に解離する。ノスカピンを亜鉛/ HClで還元すると、結合C1−C3′が飽和し、分子はヒドロコタルニン（2-ヒドロキシコタルニン）とメコニン（6,7-ジメトキシイソベンゾフラン-1(3 H )-オン）に解離する。
歴史
ノスカピンは1803年にパリのフランス人化学者ジャン＝フランソワ・ドロスヌによって「ナルコチン」 [13] [14]という名称で初めて単離され、化学的分解と性質が特徴付けられました。その後、別のフランス人化学者ピエール＝ジャン・ロビケは、1831年にナルコチンとモルヒネが異なるアルカロイドであることを証明しました。 [15]最後に、ピエール＝ジャン・ロビケは1815年から1835年までの20年間にわたり、モルヒネの単離方法の向上に関する一連の研究を行い、1832年には生のアヘンのもう1つの非常に重要な成分であるコデインを単離しました。これは現在、広く使用されているアヘン由来の化合物です。
社会と文化
娯楽目的の使用
いくつかの国では、処方箋なしで薬局で簡単に入手できる市販薬を娯楽目的で使用しているという逸話的な報告がある[16] 。摂取後約45～120分で始まる効果は、デキストロメトルファンやアルコール中毒に似ている。デキストロメトルファンとは異なり、ノスカピンはNMDA受容体拮抗薬ではない。[17]
ヘロインに含まれるノスカピン
ノスカピンはヘロインの製造過程を生き残り、街頭ヘロインの中に見つかることがある。これは法執行機関にとって有益であり、汚染物質の量から押収された薬物の出所を特定できる。2005年、ベルギーのリエージュでは、ノスカピンの平均濃度は約8%だった。[18]
ノスカピンは、処方されたジアモルフィンと同時にストリートヘロインを服用している麻薬使用者を特定するためにも使用されている。[19] ストリートヘロイン中のジアモルフィンは医薬品のジアモルフィンと同じであるため、ストリートヘロインが使用されたかどうかを検査するには、汚染物質の検査が唯一の方法である。ノスカピンとともに尿サンプルで使用される他の汚染物質には、パパベリンとアセチルコデインがある。ノスカピンは体内で代謝され、それ自体が尿中に見つかることはまれであり、代わりに主要代謝物であるコタニンとメコニンとして存在する。検出はガスクロマトグラフィー質量分析法または液体クロマトグラフィー質量分析法（LCMS）によって行われるが、他のさまざまな分析技術も使用できる。
研究
臨床試験
ノスカピンの特定の血液悪性腫瘍の治療における有効性は、臨床で研究されている。[20] [21]ノスカピンによる 倍数性誘導は、高用量レベル（> 30 μM）でヒトリンパ球において試験管内で観察されているが、例えば咳止め薬による低レベルの全身曝露では遺伝毒性の危険性は示されないようである。ノスカピンによる倍数性誘導のメカニズムは、染色体紡錘体の損傷または細胞融合のいずれかに関与していると示唆されている。[22] [23]
ノスカピン生合成再構成
ノスカピン生合成経路の酵素の多くは、HN1と名付けられた10遺伝子の「オペロンのようなクラスター」の発見によって解明されました。[7] 2016年に、ノスカピンの生合成経路が酵母細胞で再構成され、[24]植物材料からの収穫と精製を必要とせずに薬物を合成できるようになりました。2018年には、ノスカピン経路全体が再構成され、単純な分子から酵母で生産されました。さらに、酵母でのタンパク質発現が最適化され、ノスカピンの生産が18,000倍向上しました。[25]この技術を使用して、現在植物で発現する収量が低すぎて大量生産できないノスカピンなどの医薬アルカロイドを生産し、市場性のある治療薬にすることができると期待されています。[26]
抗がん剤誘導体
ノスカピン自体は抗有糸分裂剤であるため、その類似体は新しい抗癌剤として大きな可能性を秘めている。[27]修飾された1,3-ベンゾジオキソール部分を介して顕著な細胞毒性効果を持つ類似体が開発されている。 [28]同様に、ノスカピンのN-アルキルアミン、1,3-ジイニル、9-ビニルフェニルおよび9-アリールイミノ誘導体も開発されている。[29] [30] [31] [32]それらの作用機序はチューブリン阻害によるものである。[33]
抗炎症効果
興味深いことに、さまざまな研究で、ノスカピンには抗炎症作用があり、インターロイキン1β（IL-1β）、IFN-c、IL-6などの炎症誘発因子のレベルを大幅に低下させることが示されています。 この点に関して、別の研究で、Khakpourらはラットのカラギーナン誘発性炎症に対するノスカピンの効果を調べました。 彼らは、注射後3時間以内に体重1kgあたり5mgの用量のノスカピンが最も抗炎症作用を示すことを発見しました。 さらに、彼らは、この用量のノスカピンでの炎症軽減の量は、標準的な抗炎症薬であるインドメタシンとほぼ同等であることを示しました。 さらに、Shiriらは、ノスカピンがブラジキニン受容体に拮抗することにより、ラットの足におけるブラジキニン誘発性炎症の進行を防ぐと結論付けました。 さらに、Zughaierらは臭素化ノスカピンの抗炎症作用を評価しました。ノスカピンの臭素化形態は、マクロファージからのサイトカインTNF-αおよびケモカインCXCL10の分泌を阻害し、マクロファージの生存に影響を与えることなく炎症を軽減することが示されています。さらに、ノスカピンの臭素化誘導体は、ノスカピンよりも約5〜40倍強力な効果があります。また、この臭素化誘導体は、毒性を引き起こすことなく、ヒトおよびマウスのマクロファージのToll様受容体（TLR）、TNF-α、および一酸化窒素（NO）も阻害します。さらに、臭素化ノスカピンは、敗血症性炎症モデルにおいて強力な抗炎症活性を示し、用量依存的に炎症因子を阻害し、ヒトおよびマウスのマクロファージにおけるTNF-αおよびNOの放出を防ぎます。[34]
参照
- 咳止めシロップ
- コデイン;フォルコジン
- デキストロメトルファン、ジメモルファン
- ラセモルファン、デキストロルファン、レボルファノール
- ブタミラート
- ペントキシベリン
- チペピジン
- クロペラスチン
- レボクロプラスチン
- ナルセイン、関連するアヘンアルカロイド。
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