遺伝子シグネチャー

遺伝子シグネチャまたは遺伝子発現シグネチャは、細胞内の単一または複合的な遺伝子群であり、変化したまたは変化していない生物学的プロセスまたは病原性医学的状態の結果として生じる、独特の特徴的な遺伝子発現パターン^{[1]を有する。 [2]これは、}遺伝子発現プロファイリングの概念と混同しないでください。通常の生理学的プロセスまたは刺激に対する生理学的反応における経路の活性化は、シグナル伝達および相互作用のカスケードをもたらし、遺伝子発現のレベルの変化を引き起こし、それがその生理学的プロセスまたは反応の遺伝子シグネチャとして分類されます。^[3]遺伝子シグネチャの臨床応用は、予後、診断^{[4] [5]および予測シグネチャに分類されます。遺伝子発現シグネチャによって理論的に定義される表現型は、疾患を持つ個人の生存または予後を予測するものから、疾患の異なるサブタイプを区別するために使用されるもの、特定の}経路の活性化を予測するものまで多岐にわたります。理想的には、遺伝子シグネチャーは、特定の治療が効果的である患者群を選択するために使用することができます^{[6] 。 [7] [8]}

1995年に実施された2つの研究では、ゲノム全体の遺伝子発現を解析する独自のアプローチが特定され、生理学的関連性に関する遺伝子シグネチャの特定と解析の価値が総合的に促進されました。最初の研究では、発現配列タグ（EST）解析を改善する技術が報告されています。これは、遺伝子発現レベルを獲得したmRNAサンプルの配列決定と定量化に依存し、最終的に特徴的な遺伝子発現パターンを明らかにしたSAGE（ Serial Analysis of Gene Expression）として知られています。^[9]

2番目の研究では、現在ではマイクロアレイとして広く知られている技術が特定されました。これは、ガラススライド上の相補的DNA（cDNA）ハイブリダイゼーションを定量化し、多数の遺伝子の発現を並行して分析するものです。^[10]これらの研究により、遺伝子シグネチャの分析によって得られる、生理学的に関連性があるかどうかわからない豊富な情報に、より大きな注目を集めました。

後者の技術は、遺伝子発現シグネチャをプロファイリングする技術として広く採用されており、これらの生理学的反応をNCBI Gene Expression Omnibusなどのリポジトリにカタログ化できるため、遺伝学とDNAチップ技術の研究に革命を^もたらしました^[11]。この予後、診断、予測遺伝子発現シグネチャのカタログにより、患者の病原性疾患の発症の予測、^[13]、腫瘍と癌の分類、^[14]、最適な標的候補の対象と遺伝子を予測する治療戦略の強化が可能になります。^[15]

今日、遺伝子発現プロファイリングを網羅するマイクロアレイやRNA-seqなどの定量的手法は、遺伝子発現シグネチャとプロファイルの大規模で公開されているデータベースの再解析と統合を促進し、これらの発現シグネチャが保持する情報の限界を完全に明らかにする方向に進んでいます。^[16]

予後とは、疾患の可能性のある結果または経過を予測することを指します。特定の遺伝子シグネチャまたは複数の遺伝子シグネチャに基づいて生物学的表現型または病状を分類することは、関連する表現型または病状の予後バイオマーカーとして役立ちます。予後遺伝子シグネチャと呼ばれるこの概念は、治療介入に関係なく、病状の全体的な結果についての洞察を提供します。^[17]臨床現場で採用されている診断方法と治療コースを改善することを期待して、予後遺伝子シグネチャを特定することに焦点を当てたいくつかの研究が行われてきました。予後遺伝子シグネチャは治療の対象ではないことに注意することが重要です。予後遺伝子シグネチャは、治療介入における期間、投与量、薬剤感受性などの詳細を議論する際に考慮すべき追加情報を提供します。遺伝子シグネチャが予後マーカーと見なされるために満たす必要がある基準には、病状の結果との関連性の実証、独立した患者グループでの関連性の再現性と検証、そして最後に、多変量解析で予後値が他の標準因子から独立していることを実証する必要があります。^[3]これらの予後シグネチャーの応用としては、乳がん、^{[18] [19]} 肝細胞がん、^[20] 白血病^[21]の予後検査が挙げられ、他の種類のがんや疾患についても継続的に開発が進められています。

診断遺伝子シグネチャは、軽度、中等度、重度の表現型からなる重症度の閾値を持つ、表現型が類似した病状を区別するバイオマーカーとして機能します。 ^[5]臨床的に無症状および重篤な症例を診断する検証済みの方法を確立することで、医師はより正確なケアと、無治療、予防ケアから症状緩和までの範囲の治療オプションを提供できるようになります。これらの診断シグネチャにより、研究で使用されるテストサンプルをより正確に表現することもできます。^{[6]予後遺伝子シグネチャの検証手順と同様に、Chau et al. [22] [23]}によって概説された障害または疾患のバイオマーカーとして遺伝子シグネチャを分類するための基準が存在します。

予測遺伝子シグネチャは予測バイオマーカーに似ており、特定の疾患表現型を示す患者または研究参加者の治療効果を予測します。予測遺伝子シグネチャは予後遺伝子シグネチャとは異なり、治療のターゲットになり得ます。^[17] 予測シグネチャが提供する情報は、予後とはまったく関係なく、治療介入を受けた治療グループと治療から得られる可能性のある利益に基づいているため、予後シグネチャの情報よりも厳密です。^[24]予測遺伝子シグネチャは、疾患に対する治療介入をパーソナライズおよびカスタマイズする方法に対する最重要ニーズに対処します。これらのシグネチャは、より新しい治療ターゲットを特定し、特定の治療の最適な利益を得るのに最も適した対象を特定することにより、パーソナライズされた医療を促進することに影響を与えます。^{[3] [25] [26]}

• ゲノムシグネチャー
• 変異シグネチャ
• 遺伝子発現プロファイリング
• がんにおける遺伝子発現プロファイリング