DNAミスマッチ修復

利用可能なタンパク質構造:
パム	構造 / ECOD
ＰＤＢ	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBサム	構造の概要

DNAミスマッチ修復タンパク質、C末端ドメイン
DNAミスマッチ修復タンパク質、C末端ドメイン
	hpms2-atpgs
識別子
シンボル	DNA の修復ミス
パム	PF01119
ファム一族	CL0329
インタープロ	著作権
プロサイト	PDOC00057
SCOP2	1bkn / スコープ / SUPFAM
パム
利用可能なタンパク質構造:
パム	構造 / ECOD
ＰＤＢ	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBサム	構造の概要

DNAミスマッチ修復（MMR ）は、 DNAの複製と組み換え中に発生する可能性のある誤った挿入、削除、塩基の誤組み込みを認識して修復するシステムであり、また、ある種のDNA損傷を修復するシステムである。^[1]^[2]

ミスマッチ修復は鎖特異的です。DNA 合成中、新しく合成された (娘) 鎖には一般にエラーが含まれます。修復を開始するために、ミスマッチ修復機構は新しく合成された鎖をテンプレート (親) から区別します。グラム陰性細菌では、一時的なヘミメチル化によって鎖が区別されます (親はメチル化され、娘はメチル化されません)。ただし、他の原核生物および真核生物では、正確なメカニズムは明らかではありません。真核生物では、新しく合成されたラギング鎖 DNA に一時的にニックが含まれ(DNA リガーゼによって封印される前)、ミスマッチ校正システムを適切な鎖に向ける信号が提供されると考えられています。これは、これらのニックがリーディング鎖に存在する必要があることを意味し、最近この証拠が見つかりました。^[3] 最近の研究^[4]では、ニックは、複製スライディングクランプである増殖細胞核抗原(PCNA) の RFC 依存的なロードのための場所であり、方向特異的な方法で、ドーナツ型タンパク質の 1 つの面がニックの 3'-OH 末端に向かって並置されることが示されています。ロードされた PCNA は、ミスマッチと MutSalpha または MutSbeta が存在する場合、娘鎖に MutLalpha エンドヌクレアーゼ^[5]の作用を誘導します。

DNAの超らせん構造を破壊する突然変異は、細胞の遺伝的安定性を損なう可能性があります。損傷検出および修復システムが複製機構自体と同じくらい複雑であるという事実は、進化が DNA の忠実性を重視してきたことを浮き彫りにしています。

ミスマッチ塩基の例には、G/T または A/C 対合が含まれます ( DNA 修復を参照)。ミスマッチは一般に、 DNA 複製中の塩基の互変異性化によって生じます。損傷は、ミスマッチによって引き起こされた変形を認識し、テンプレート鎖と非テンプレート鎖を判別し、間違って組み込まれた塩基を切り取って正しいヌクレオチドに置き換えることで修復されます。除去プロセスには、ミスマッチヌクレオチド自体が関与するだけではありません。新しく合成された DNA 鎖の数個または数千個もの塩基対が除去されることもあります。

ミスマッチ修復タンパク質

ミスマッチ修復は、原核生物から真核生物まで、高度に保存されたプロセスです。ミスマッチ修復の最初の証拠は、S. pneumoniae (hexA および hexB遺伝子) から得られました。その後の大腸菌に関する研究により、突然変異により不活性化されると、高変異株を引き起こす遺伝子がいくつか特定されました。そのため、これらの遺伝子産物は「Mut」タンパク質と呼ばれ、ミスマッチ修復システムの主要な活性成分です。これらのタンパク質のうち、MutS、MutH、および MutL の 3 つは、ミスマッチを検出し、修復機構をミスマッチに向けるのに不可欠です (MutS は HexA の相同遺伝子であり、MutL は HexB の相同遺伝子です)。

MutS は、娘鎖上のミスマッチ塩基を認識して変異 DNA に結合する二量体 (MutS _{2 ) を形成します。MutH は娘 DNA に沿ったヘミメチル化部位に結合しますが、その作用は潜在的であり、MutL 二量体 (MutL}_{2 ) と接触したときにのみ活性化されます。MutL 二量体は MutS-DNA 複合体に結合し、MutS}₂と MutHの間のメディエーターとして機能して、後者を活性化します。DNA はループアウトされ、ミスマッチに最も近い d(GATC) メチル化部位を検索します。この部位は最大 1 kb 離れている可能性があります。MutS-DNA 複合体によって活性化されると、MutH はヘミメチル化部位付近の娘鎖に切り込みを入れます。MutL はUvrD ヘリカーゼ(DNA ヘリカーゼ II) をリクルートして、特定の 3' から 5' の極性で 2 つの鎖を分離します。次に、MutSHL 複合体全体が DNA に沿ってミスマッチの方向にスライドし、移動しながら鎖を解放して切除します。エキソヌクレアーゼが複合体の後を追って ss-DNA テールを消化します。リクルートされるエキソヌクレアーゼは、ミスマッチのどちら側 (5' 側または 3' 側) の MutH が鎖を切断するかによって異なります。MutH によって作られた切り込みがミスマッチの 5' 末端にある場合、RecJ または ExoVII (両方とも 5' から 3' へのエキソヌクレアーゼ) が使用されます。ただし、切り込みがミスマッチの 3' 末端にある場合は、ExoI (3' から 5' への酵素) が使用されます。

プロセス全体はミスマッチ部位を通過した時点で終了します。つまり、部位自体とその周囲のヌクレオチドの両方が完全に除去されます。エキソヌクレアーゼによって作成された一本鎖ギャップは、もう一方の鎖をテンプレートとして使用する DNA ポリメラーゼ III (一本鎖結合タンパク質の支援を受ける) によって修復され、最終的に DNA リガーゼによって密閉されます。その後、DNA メチラーゼが娘鎖を急速にメチル化します。

MutSホモログ

MutS ₂二量体は結合すると DNA らせんを曲げ、約 20 塩基対を保護します。この二量体は弱い ATPase 活性を持ち、ATPが結合すると分子の表面に三次構造が形成されます。MutSの結晶構造は、非常に非対称であることを示しており、活性コンフォメーションは二量体ですが、2 つの半分のうちの 1 つだけがミスマッチサイトと相互作用します。

真核生物では、Mut S ホモログは 2 つの主要なヘテロ二量体、Msh2 /Msh6 (MutSα) とMsh2 /Msh3 (MutSβ) を形成します。MutSα 経路は、主に塩基置換と小ループミスマッチ修復に関与します。MutSβ 経路は、大ループ (約 10 ヌクレオチドループ) 修復に加えて、小ループ修復にも関与します。ただし、MutSβ は塩基置換を修復しません。

MutLホモログ

MutL には弱い ATPase 活性もあります (移動のために ATP を使用します)。MutL は MutS および MutH と複合体を形成し、DNA 上の MutS フットプリントを増加させます。

しかし、UvrD のプロセッシビティ (酵素が解離する前に DNA に沿って移動できる距離) は約 40～50 bp しかありません。MutH によって作成されたニックとミスマッチの間の距離は平均で約 600 bp であるため、別の UvrD がロードされていない場合は、ほどかれたセクションが相補鎖に再アニールして、プロセスを最初からやり直す必要があります。ただし、MutL の支援を受けると、 UvrD のロード率が大幅に増加します。個々の UvrD 分子のプロセッシビティ (および ATP 利用) は同じままですが、DNA への全体的な影響は大幅に増加します。各 UvrD は DNA の 40～50 bp をほどいて解離し、その後すぐに別の UvrD に置き換えられ、このプロセスが繰り返されるため、DNA が再アニールする機会はありません。これにより、DNA の大部分がエキソヌクレアーゼ消化にさらされ、誤った DNA を素早く除去 (および後で置換) できるようになります。

真核生物には、MLH1、MLH2、MLH3、PMS1、および PMS2 と呼ばれる5 つのM ut L ホモログがあります。これらは、大腸菌の MutL を模倣するヘテロ二量体を形成します。原核生物 MutL のヒトホモログは、MutLα、MutLβ、および MutLγ と呼ばれる 3 つの複合体を形成します。MutLα 複合体は MLH1 および PMS2 サブユニットで構成され、MutLβ ヘテロ二量体は MLH1 および PMS1 で構成され、MutLγ は MLH1 および MLH3 で構成されます。MutLα は、ミスマッチおよびその他の必要なタンパク質、MutSα および PCNA による活性化時に娘鎖に鎖切断を導入するエンドヌクレアーゼとして機能します。これらの鎖の中断は、ミスマッチ DNA を除去するエキソヌクレアーゼ活性のエントリポイントとして機能します。ミスマッチ修復における MutLβ と MutLγ の役割はあまり理解されていません。

MutH: エンドヌクレアーゼであり、大腸菌そしてサルモネラ

MutH は非常に弱いエンドヌクレアーゼで、MutL (MutS に結合) に結合すると活性化される。MutH はメチル化されていないDNA とヘミメチル化 DNA のメチル化されていない鎖を切り取るが、完全にメチル化された DNA には切り取りを行わない。実験では、どちらの鎖もメチル化されていない場合、ミスマッチ修復はランダムに行われることが示されている。^[要出典]これらの動作から、MutH がミスマッチを含む鎖を決定するという提案が生まれた。MutH には真核生物の相同遺伝子はない。そのエンドヌクレアーゼ機能は、特殊な 5'-3' エキソヌクレアーゼ活性を持つ MutL 相同遺伝子によって引き継がれている。真核生物で新しく合成された娘鎖からミスマッチを除去するための鎖バイアスは、複製中に作成された新しい鎖のOkazaki 断片の自由 3' 末端によって提供される可能性がある。

PCNA βスライディングクランプ

PCNAと β スライディングクランプは、それぞれ MutSα/β と MutL と関連しています。初期の報告では、PCNA-MutSα 複合体がミスマッチ認識を強化する可能性があることが示唆されていましたが[ ^6]、最近^{[7]、 PCNA の有無にかかわらず、MutSα のミスマッチに対する親和性に明らかな変化がないことが実証されました。さらに、}in vitro でPCNA と相互作用できない MutSα の変異体は、ミスマッチ認識とミスマッチ除去を野生型レベル近くまで実行する能力を示します。このような変異体は、5' 鎖切断によって指示される修復反応に欠陥があり、反応の除去後の段階で MutSα が機能することを初めて示唆しています。

臨床的意義

ミスマッチ修復における遺伝的欠陥

Mutタンパク質のヒトホモログの変異はゲノムの安定性に影響を及ぼし、マイクロサテライト不安定性（MSI）を引き起こす可能性があり、一部のヒト癌に関係している。具体的には、遺伝性非ポリポーシス大腸癌（HNPCCまたはリンチ症候群）は、それぞれMutSおよびMutLホモログMSH2およびMLH1をコードする遺伝子の有害な生殖細胞系列変異に起因し、したがって腫瘍抑制遺伝子として分類される。HNPCCの1つのサブタイプであるミュア・トーレ症候群（MTS）は、皮膚腫瘍に関連している。MMR遺伝子の両方の継承コピー（対立遺伝子）が有害な遺伝子変異を持っている場合、非常にまれで重篤な状態であるミスマッチ修復癌症候群（または体質性ミスマッチ修復欠損症、CMMR-D）を引き起こし、若年期に腫瘍（多くの場合、結腸腫瘍および脳腫瘍）が複数発生する。^[8]

ミスマッチ修復遺伝子のエピジェネティックサイレンシング

DNA修復不全を伴う散発性癌では、DNA修復遺伝子の変異はまれであり、代わりにDNA修復遺伝子の発現を阻害するプロモーターのメチル化などのエピジェネティックな変化がみられる傾向がある。 ^[9] 大腸癌の約13％はDNAミスマッチ修復に欠陥があり、一般的にはMLH1の喪失（9.8％）、または時にはMSH2、MSH6、PMS2（すべて≤1.5％）が原因である。 [10] MLH1欠損散発性大腸癌のほとんどでは、欠損はMLH1プロモーターのメチル化によるものであった。^[10^{]他の癌種ではMLH1喪失の頻度が高く（下の表を参照）、これも主に}MLH1遺伝子のプロモーターのメチル化の結果である。 MMR欠損の根底にある別のエピジェネティックメカニズムには、マイクロRNAの過剰発現が関与している可能性があり、例えばmiR-155レベルは大腸癌におけるMLH1またはMSH2の発現と逆相関している。^[11]

現場欠陥におけるMMRの失敗

フィールド欠陥（フィールド癌化）は、エピジェネティックまたは遺伝的変化によって前もって条件付けされ、癌の発症にかかりやすい上皮領域です。Rubin が指摘しているように、「...ミューテーター表現型のヒト大腸腫瘍で発見された体細胞変異の 80% 以上が、末端クローン増殖の開始前に発生するという証拠があります。」^[20]^[21]同様に、Vogelstein ら^[22]は、腫瘍で特定された体細胞変異の半分以上が、明らかに正常な細胞の成長中の前腫瘍段階（フィールド欠陥）で発生したことを指摘しています。

MLH1 欠損は、腫瘍周囲のフィールド欠損 (組織学的に正常な組織) でよく見られました。上の表を参照してください。エピジェネティックにサイレンシングまたは変異した MLH1 は、幹細胞に選択的優位性を与える可能性は低いですが、突然変異率の増加を引き起こし、1 つ以上の変異遺伝子が細胞に選択的優位性を与える可能性があります。その後、変異した幹細胞が拡大したクローンを生成するときに、欠損したMLH1遺伝子は選択的にほぼ中立のパッセンジャー (ヒッチハイカー) 遺伝子として運ばれる可能性があります。エピジェネティックに抑制されたMLH1を持つクローンが継続して存在すると、さらなる突然変異が生成され続け、そのうちのいくつかは腫瘍を生成する可能性があります。

MSIと免疫チェックポイント阻害反応

MMRおよびミスマッチ修復変異は、抗PD1に対する反応者を調べた研究において、免疫チェックポイント阻害薬の有効性と関連していることが最初に観察されました。^[23] MSI陽性と抗PD1に対する陽性反応との関連は、その後、前向き臨床試験で検証され、FDAによって承認されました。^[24]

ヒトにおけるMMR成分

ヒトでは、7つのDNAミスマッチ修復（MMR）タンパク質（MLH1、MLH3、MSH2、MSH3、MSH6、PMS1、PMS2）が協調して順番に働き、DNAミスマッチの修復を開始します。^{[25]さらに、}Exo1依存性とExo1非依存性のMMRサブパスウェイがあります。 ^[26]

ヒトにおけるミスマッチ修復（MMR遺伝子による開始に続く）に関与する他の遺伝子産物としては、DNAポリメラーゼデルタ、PCNA、RPA、HMGB1、RFC、DNAリガーゼI、ヒストンおよびクロマチン修飾因子などがある。^[27]^[28]

特定の状況下では、MMR経路はエラーを起こしやすいDNAポリメラーゼイータ（POLH ）をリクルートすることがある。これは体細胞超突然変異中のBリンパ球で起こり、POLHは抗体遺伝子に遺伝的変異を導入するために使用される。^[29]しかし、このエラーを起こしやすいMMR経路は、遺伝毒性物質にさらされると他の種類のヒト細胞でも誘発される可能性があり^[30]、実際にさまざまなヒト癌で広く活性化し、POLH活性の特徴を持つ突然変異を引き起こしている。^[31]

MMRと変異頻度

ミスマッチとインデルを認識して修復することは細胞にとって重要です。そうしないと、マイクロサテライト不安定性（MSI）と自然突然変異率の上昇（ミューテーター表現型）につながるからです。他の癌種と比較すると、MMR欠損（MSI）癌は、黒色腫や肺癌に近い非常に高い突然変異頻度を示し、^[32]紫外線や変異誘発化学物質への多量の曝露によって引き起こされる癌種です。

MMR欠損は、非常に高い突然変異負荷に加えて、ヒトゲノム全体にわたる体細胞変異の異常な分布をもたらします。これは、MMRが遺伝子が豊富で早期に複製されるユークロマチン領域を優先的に保護することを示唆しています。 ^[33]対照的に、遺伝子が少なく、遅く複製されるヘテロクロマチンゲノム領域は、多くのヒト腫瘍で高い突然変異率を示しています。^[34]

活性クロマチンのエピジェネティックなマークであるヒストン修飾 H3K36me3は、MSH2-MSH6（hMutSα）複合体をリクルートする能力を持っています。^[35]一貫して、H3K36me3レベルが高いヒトゲノム領域では、MMR活性による変異の蓄積が少なくなります。^[31]

腫瘍における複数のDNA修復経路の喪失

MMRの欠損は、他のDNA修復遺伝子の欠損と協調して起こることが多い。^[9]例えば、MMR遺伝子MLH1と MLH3、および他の11のDNA修復遺伝子（MGMTや多くのNER経路遺伝子など）は、正常な脳組織とは対照的に、低悪性度星細胞腫だけでなく高悪性度星細胞腫でも有意にダウンレギュレーションされていた。^[36] さらに、胃癌の135の標本ではMLH1とMGMTの発現が密接に相関しており、腫瘍の進行中にMLH1とMGMTの欠損が同時に加速されるように見えた。^[37]

複数のDNA修復遺伝子の発現不全は癌でよく見られ、^[9]癌で通常見られる数千の変異に寄与している可能性がある（癌における変異頻度を参照）。

エージング

よく言われるが、実験による十分な裏付けが得られていない考え方は、DNA損傷とは別の突然変異が老化の主因であるというものである。mutLホモログPms2に欠陥のあるマウスは、すべての組織で突然変異頻度が約100倍に上昇するが、老化が早まることはない。^[38] これらのマウスは、早期発癌と男性不妊症を除けば、ほぼ正常な発達と生活を示す。

参照

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外部リンク

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