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校正という用語は、遺伝学において、ジョン・ホップフィールドとジャック・ニニオによって最初に提案された、DNA複製、免疫システムの特異性、酵素基質認識など、強化された特異性を必要とする多くのプロセスに関係するエラー訂正プロセスを指すために使用されます。ホップフィールドとニニオの校正メカニズムは、ATPを消費してさまざまな生化学反応の特異性を高める非平衡活性プロセスです。
細菌では、3 つのDNA ポリメラーゼ(I、II、III) すべてが、3' → 5'エキソヌクレアーゼ活性を使用して校正する能力を持っています。間違った塩基対が認識されると、DNA ポリメラーゼは DNA の 1 塩基対分だけ方向を反転し、不一致の塩基を除去します。塩基の除去後、ポリメラーゼは正しい塩基を再挿入し、複製を続行できます。
真核生物では、伸長反応を司るポリメラーゼ（デルタとイプシロン）のみが校正能力（3'→5'エキソヌクレアーゼ活性）を有する。[1]
校正はタンパク質合成のためのmRNA翻訳でも起こる。[2]この場合、1つのメカニズムは、ペプチド結合が形成される前に誤ったアミノアシルtRNAを放出することである。[3]
DNA複製における校正の程度は突然変異率を決定し、種によって異なります。[4] たとえば、DNAポリメラーゼイプシロン遺伝子の変異による校正の喪失は、ヒトの大腸がんにおいてDNA1Mbaseあたり100を超える変異を伴う高変異遺伝子型をもたらします。[5]
他の分子プロセスにおける校正の程度は、種の有効集団サイズと、同じ校正メカニズムによって影響を受ける遺伝子の数に依存する可能性がある。[6]
バクテリオファージT4 DNAポリメラーゼ
バクテリオファージ（ファージ）T4遺伝子43は、ファージのDNAポリメラーゼ複製酵素をコードしています。 温度感受性（ts）遺伝子43の変異体は、野生型よりも自然突然変異率が低い抗突然変異表現型を持つことが特定されています。 [7] これらの変異体の1つであるtsB120の研究では、この変異体によって指定されたDNAポリメラーゼは、野生型のポリメラーゼよりも遅い速度でDNAテンプレートをコピーすることが示されました。[8] しかし、3'から5'エキソヌクレアーゼ活性は野生型よりも高くありませんでした。DNA複製中に、 tsB120変異体の場合、新しく形成されたDNAに安定的に組み込まれるヌクレオチドに対するターンオーバーされるヌクレオチドの比率は、野生型よりも10〜100倍高くなります。[8] 抗変異効果は、ヌクレオチド選択の精度の向上とtsB120ポリメラーゼによる非相補的ヌクレオチドの除去（校正）の効率の向上の両方によって説明できるのではないかと提案された。
野生型の遺伝子43 DNAポリメラーゼを持つファージT4ウイルス粒子が、DNAにシクロブタンピリミジン二量体損傷を誘導する紫外線、またはピリミジン付加物を誘導するソラレンプラス光にさらされると、突然変異率が上昇します。しかし、ファージのDNA合成がtsCB120抗変異ポリメラーゼ、または別の抗変異ポリメラーゼであるtsCB87によって触媒されると、これらの変異誘発効果は阻害されます。[9] これらの発見は、DNA損傷による突然変異の誘導レベルが、遺伝子43 DNAポリメラーゼの校正機能によって強く影響される可能性があることを示しています。
SARS-CoV-2校正酵素
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は、COVID-19パンデミックの原因物質です。SARS-CoV-2 RNAウイルスゲノムは、複製および転写複合体をコードしています。これは、ウイルスのライフサイクルに不可欠なプロセスであるウイルスゲノムの複製と転写を実行するマルチサブユニットタンパク質マシンです。コロナウイルスゲノムによって指定されるタンパク質の1つは、非構造タンパク質nsp14で、3'から5'のエキソリボヌクレアーゼ（ExoN）です。このタンパク質は、ウイルスのライフサイクルに重要な活動であるRNA合成を校正することで複製の忠実度を高めるタンパク質複合体nsp10-nsp14に存在します。[10] さらに、コロナウイルス校正エキソリボヌクレアーゼnsp14-ExoNは、感染中に生成される遺伝子組み換えを維持するために必要です。[11]
参考文献
- ^ Moldovan, GL; Pfander, B.; Jentsch, S. (2007). 「PCNA、複製フォークの巨匠」. Cell . 129 (4): 665–679. doi : 10.1016/j.cell.2007.05.003 . PMID 17512402. S2CID 3547069.
- ^ Pharmamotion --> タンパク質合成阻害剤: アミノグリコシドの作用機序アニメーション。薬剤の分類 2010-03-12 にWayback Machineでアーカイブされました。投稿者: Flavio Guzmán 2008 年 12 月 8 日
- ^ 翻訳: ジョイス・J・ディワン著「タンパク質合成」。レンセラー工科大学。2011年10月閲覧。2016年3月7日アーカイブ、Wayback Machineより
- ^ Drake, JW; Charlesworth, B; Charlesworth, D; Crow, JF (1998). 「自然突然変異の率」.遺伝学. 148 (4): 1667–86. doi :10.1093/ genetics /148.4.1667. PMC 1460098. PMID 9560386.
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- ^ Liu C, Shi W, Becker ST, Schatz DG, Liu B, Yang Y (2021年9月). 「SARS-CoV-2校正酵素によるミスマッチ認識の構造的基礎」. Science . 373 (6559): 1142–6. Bibcode :2021Sci...373.1142L. doi :10.1126/science.abi9310. PMC 9836006. PMID 34315827 .
- ^ Gribble J、Stevens LJ、Agostini ML、Anderson-Daniels J、Chappell JD、Lu X、Pruijssers AJ、Routh AL、Denison MR（2021年1月）。「コロナウイルス校正エキソリボヌクレアーゼが広範なウイルス組換えを媒介する」。PLOS Pathog。17 （1） ：e1009226。doi：10.1371 / journal.ppat.1009226。PMC 7846108。PMID 33465137。